4.1，生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)線發(fā)生“ 鏡像”增加，但生產(chǎn)工藝、批次規(guī)模等均不改變，應(yīng)如何開展變更相關(guān)研究？

場(chǎng)地變更后需在新的生產(chǎn)廠房進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬驗(yàn)證，并 根據(jù)生產(chǎn)模式，設(shè)計(jì)合理批次的生產(chǎn)研究，確認(rèn)或/和驗(yàn)證其是否可 正常運(yùn)行并穩(wěn)健地生產(chǎn)出質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的樣品。同時(shí)，對(duì)場(chǎng)地變更前后的樣品開展充分的可比性研究， 具體參考本文問(wèn)題 1 、3。

4.2，對(duì)于生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)線不發(fā)生變更， 僅通過(guò)增加生產(chǎn)頻次以擴(kuò)大產(chǎn)能的情況，應(yīng)如何開展變更相關(guān)研究？

以產(chǎn)能確認(rèn)研究的 生產(chǎn)頻次為基礎(chǔ)，結(jié)合廠房布局和工藝特點(diǎn)等，充分評(píng)估最差排產(chǎn) 情況和極端條件下生產(chǎn)人員、 QC 檢測(cè)能力、設(shè)施設(shè)備等實(shí)際情況， 綜合擬定產(chǎn)能。另外，建議重點(diǎn)關(guān)注復(fù)雜操作步驟等在相同生產(chǎn)區(qū) 域或操作間的同時(shí)段生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)混淆、污染、交叉污染等的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到不同產(chǎn)品的生產(chǎn)模式存在差異，建議申請(qǐng)人/持有人開展研究前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

5.1 ，場(chǎng)地變更如伴隨工藝改變，建議結(jié)合產(chǎn)品研發(fā)階段、場(chǎng)地變更 前生產(chǎn)和臨床使用等情況，基于變更事項(xiàng)對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性等 影響的程度進(jìn)行評(píng)估， 參考本文問(wèn)題 1 、3 開展相應(yīng)可比性研究。

5.2 ，對(duì)于變更工藝步驟，建議開展針對(duì)性的取樣檢驗(yàn)和研究。例如可以增加連續(xù)取樣頻次，基于對(duì)工藝過(guò)程的理解，開展適宜的工藝性能監(jiān) 測(cè)。也可以通過(guò)開展擴(kuò)展的檢驗(yàn)分析或采用更精確的檢驗(yàn)方法，細(xì)化對(duì)變更后中間產(chǎn)物和產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的研究， 以加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程 的風(fēng)險(xiǎn)管控等。 

6.1 慢病毒載體工藝變更如何開展可比性研究？

對(duì)于病毒載體變更， 需評(píng)估其生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì) 量屬性、穩(wěn)定性等方面的變化。建議根據(jù)變更內(nèi)容開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)計(jì)研究方案。如變更的風(fēng)險(xiǎn)較高， 建議開展完整的病毒載體工 藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性可比性研究。如經(jīng)評(píng)估病毒載體工藝變更可能影 響 CAR-T 細(xì)胞的安全性和有效性時(shí)，需開展病毒載體可比性研究和CAR-T 細(xì)胞可比性研究。

當(dāng)病毒載體工藝變更可能影響載體的純度、雜質(zhì)水平和生物學(xué) 活性等方面，進(jìn)而影響 CAR-T 細(xì)胞的安全性和有效性時(shí)， 需要在 CAR-T 細(xì)胞水平開展可比性研究，研究時(shí)建議納入變更前后的多個(gè) 代表性病毒載體批次。建議采用等分血 （即相同供者細(xì)胞一分為 二）進(jìn)行多個(gè) CAR-T 產(chǎn)品批次的生產(chǎn)，開展配對(duì)可比性研究，關(guān)注 采用變更前、 后病毒載體生產(chǎn)的 CAR-T 細(xì)胞的質(zhì)量差異。

確證性臨床試驗(yàn)開展后，包括上市后階段，建議謹(jǐn)慎考慮變更。

6.2 慢病毒載體包裝用質(zhì)粒變更 ，如何開展可比性研究？

6.2.1 如果抗生素抗性 、調(diào)控元件、增強(qiáng)子、 啟動(dòng)子等元件序列發(fā)生變 化，可根據(jù)序列是否包裝進(jìn)入病毒載體基因組、對(duì)轉(zhuǎn)基因表達(dá)水平 的影響等評(píng)估序列變更對(duì)病毒載體以及細(xì)胞終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。如 改變的序列不包裝進(jìn)入病毒載體基因組， 且對(duì)轉(zhuǎn)基因表達(dá)影響較 小，建議開展慢病毒載體可比性研究，結(jié)合病毒載體的可比性研究結(jié)果綜合評(píng)估， 擬定 CAR-T 產(chǎn)品的可比性研究方案。

6.2.2 如改變的序列進(jìn)入慢病毒載體基因組，建議開展慢病毒載體和 CAR-T 產(chǎn)品的可比性研究。經(jīng)可比性研究或評(píng)估認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，需要開展體內(nèi)橋接研究，具體研究?jī)?nèi)容可與藥審中心溝通交流。 

6.2.3 考慮到 CAR 元件是影 響 CAR-T 細(xì)胞安全性和有效性的重要元件， 如果 CAR  元件的氨基 酸序列改變，建議與藥審中心溝通交流后按照新產(chǎn)品進(jìn)行研究與申報(bào)。

6.2.4 如質(zhì)粒序列不變，僅發(fā)生質(zhì)粒生產(chǎn)工藝變更，建議結(jié)合具體工 藝變更事項(xiàng)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分析變更前后質(zhì)粒質(zhì)量的變化。當(dāng)變更 后質(zhì)粒的純度和雜質(zhì)水平變化較大時(shí)（例如超螺旋比例、殘留宿主 DNA  等），建議開展慢病毒載體工藝和質(zhì)量可比性研究，分析質(zhì)粒 工藝變更對(duì)慢病毒載體工藝及質(zhì)量等方面的影響。如質(zhì)粒變更對(duì)慢病毒載體質(zhì)量影響較大，應(yīng)進(jìn)一步開展 CAR-T 細(xì)胞可比性研究。

7，其他關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料變更

鼓勵(lì)申請(qǐng)人/持有人工藝優(yōu)化時(shí)采用化學(xué)成分確定的原材料替代 人源/動(dòng)物源性原材料，或替代使用質(zhì)量控制等級(jí)更高的生產(chǎn)用原材 料 

7.1 如果原材料變更對(duì) CAR-T 產(chǎn)品的細(xì)胞組成、生物學(xué)活性等質(zhì)量 屬性有潛在影響， 進(jìn)而影響到產(chǎn)品安全性和有效性，應(yīng)開展 CAR-T 細(xì)胞的可比性研究。考慮到供者細(xì)胞的個(gè)體化差異和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的 效力（statistical power）等 ，對(duì)于臨床試驗(yàn)期間的關(guān)鍵原材料變更， 建議采用變更前后的多個(gè)批次原材料，采用等分血生產(chǎn)多個(gè)批次 CAR-T 產(chǎn)品進(jìn)行可比性研究。

7.2 對(duì)于細(xì)胞因子用量改變、培養(yǎng)基成分改變等變更，考慮到該類變更可能影響終產(chǎn)品細(xì)胞組成和生物學(xué)活性等，建議進(jìn)行全面的可 比性研究，可比性研究中除了在線控制測(cè)試和放行測(cè)試外，還應(yīng)納入 CAR-T 產(chǎn)品擴(kuò)展的質(zhì)量屬性的對(duì)比分析，開展穩(wěn)定性對(duì)比研究。

8. 變更 CAR-T  細(xì)胞成品的制劑處方，例如變更細(xì)胞保存液，應(yīng)如何開展可比性研究？

8.1 如果輔料的種類和用量不變，僅變更或增加新的供應(yīng)商， 需進(jìn) 行變更前后輔料的質(zhì)量對(duì)比分析， 變更后的輔料安全級(jí)別和質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)不應(yīng)低于變更前輔料。輔料變更后，不應(yīng)對(duì)制劑的安全性和有效性產(chǎn)生影響。

8.2 輔料的種類/用量改變和劑型改變的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。更換細(xì)胞保 存液的種類時(shí)，需結(jié)合變更前后細(xì)胞制劑批次的工藝控制和實(shí)際放 行數(shù)據(jù)說(shuō)明細(xì)胞保存液選用的合理性。同時(shí)應(yīng)開展變更前后制劑的 質(zhì)量可比性和穩(wěn)定性可比性研究。

8.3 當(dāng)研究數(shù)據(jù)不足以確定可比性時(shí)，或者輔料種類變更引入較高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步開展非臨床和/或臨床的橋接研究。

9. 貯藏、運(yùn)輸和使用條件的變更

考慮到加速穩(wěn)定性研究有利于闡明 CAR-T 產(chǎn)品在極端條件下的 降解特征和評(píng)估現(xiàn)有分析方法對(duì)降解產(chǎn)物的檢出水平，有利于評(píng)估 意外暴露于非預(yù)期儲(chǔ)存運(yùn)輸條件下產(chǎn)品的質(zhì)量，鼓勵(lì)申請(qǐng)人/持有人 開展合理的加速穩(wěn)定性對(duì)比研究，分析變更前后產(chǎn)品降解特征等方面的變化。

考慮到 CAR-T 產(chǎn)品的特殊性及部分適應(yīng)癥臨床患者使用的急迫 性，如存在一批次樣品或產(chǎn)品檢測(cè)量不夠的情況，可以采用多個(gè)批 次互相補(bǔ)充研究的方式盡量最大整體呈現(xiàn)出樣品或產(chǎn)品的穩(wěn)定性性 能。對(duì)于不滿足檢測(cè)量的一個(gè)批次可以基于已有相關(guān)和適宜的研究 數(shù)據(jù)的支持適當(dāng)減免一些穩(wěn)定性考察項(xiàng)目（僅限于不隨貯藏過(guò)程增 加風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目，如工藝相關(guān)雜質(zhì)等）或適當(dāng)減少檢測(cè)頻率，但 是減免需要有依據(jù)且盡量與其他批次進(jìn)行互補(bǔ) 。

10. CAR-T  產(chǎn)品分析方法優(yōu)化，檢測(cè)場(chǎng)地變更，并進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移，相關(guān)變更研究如何開展？

發(fā)生分析方法優(yōu)化/變更，需對(duì)擬變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)確 認(rèn)或驗(yàn)證，對(duì)變更前、后的方法進(jìn)行對(duì)比分析，證明擬定分析方法 與變更前方法等效或更優(yōu)。一般情況下，應(yīng)開展方法學(xué)橋接研究， 建議使用新方法進(jìn)行多個(gè)代表性批次產(chǎn)品的分析，并對(duì)方法變更前 后的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

11. 變更 CAR-T 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度范圍， 應(yīng)開展哪些研究？

如涉及穩(wěn)定性研究，修訂后的標(biāo) 準(zhǔn)還應(yīng)適用于監(jiān)測(cè)產(chǎn)品貯藏期間穩(wěn)定性的變化情況，且產(chǎn)品的穩(wěn)定 性能夠符合變更后標(biāo)準(zhǔn)限度。對(duì)于中間產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、過(guò)程控制

標(biāo)準(zhǔn)的變更， 可參考上述要求開展研究。

鼓勵(lì)申請(qǐng)人/持有人在臨床試驗(yàn)期間和產(chǎn)品上市后持續(xù)收集臨床 數(shù)據(jù)，分析和完善臨床安全性、有效性和藥學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，結(jié)合 積累的研究數(shù)據(jù)，定期進(jìn)行回溯性質(zhì)量趨勢(shì)分析，進(jìn)一步修訂和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。