基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)

指導(dǎo)原則（試行）

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2021年12月

目錄

一、概述

（一）前言

（二）目的和適用范圍

二、基因治療長期隨訪臨床研究設(shè)計

（一）長期隨訪的觀察目的 

（二）長期隨訪觀察的考慮要素 

1．遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風險因素 

2．臨床研究人群

3．長期隨訪的觀察時間

4．有效性

（三）長期隨訪的設(shè)計實施

1．知情同意 

2．設(shè)計和實施

（四）不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮 

1．關(guān)于整合性載體的特殊考慮

2．關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮

 三、上市后長期監(jiān)測計劃的實施建議

一、概述 

（一）前言 

基因治療是指通過修飾或操縱基因的表達以改變活細胞的生物學特性，從而達到治療目的的治療手段，主要作用機制有正?；蛱鎿Q致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修飾的基因等方式。隨著基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床研究的不斷深入，基因治療已為多種難治性疾病提供了新的治療策略。目前，在全球范圍內(nèi)已有多個基因治療產(chǎn)品批準上市，如，AAV2-hRPE65v2 用于治療 RPE65 基因突變造成的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，CAR-T 細胞用于治療多種惡性血液腫瘤以及含人 ADA cDNA 序列的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的 CD34+細胞用于治療腺苷脫氨酶缺乏導(dǎo)致的重癥聯(lián)合免疫缺陷。國內(nèi)也有治療不同適應(yīng)癥的多種基因治療產(chǎn)品進入臨床研究階段。 

通常來說，基因治療通過引起人體的永久或長期的變化達到治療效果，這些變化在體內(nèi)長期存在，可能增加不可預(yù)測的風險如遲發(fā)性不良反應(yīng)等。為了評估和降低遲發(fā)性不良反應(yīng)等風險，并了解治療效果隨時間延長的變化，有必要對接受基因治療臨床試驗的受試者開展長期隨訪。長期隨訪的觀察方法和研究設(shè)計取決于基因治療產(chǎn)品的風險特性、適用人群和給藥途徑等因素，本指導(dǎo)原則主要針對上述因素開展討論，對于藥物臨床試驗需要遵從的一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

（二）目的和適用范圍 

本指導(dǎo)原則適用于按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的具備基因治療屬性的產(chǎn)品，如質(zhì)粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、細菌或細胞以及基于基因編輯技術(shù)的產(chǎn)品等，旨在為該類產(chǎn)品開展長期隨訪臨床研究提供技術(shù)指導(dǎo)，確保及時收集遲發(fā)性不良反應(yīng)的信號，識別并降低這類風險，同時獲取這類產(chǎn)品長期安全性和有效性的信息。 

本指導(dǎo)原則是對基因治療產(chǎn)品開展長期隨訪臨床研究相關(guān)技術(shù)問題的建議和推薦，不具有強制性的法律約束力。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展、認知深入和經(jīng)驗積累，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。申請人在研究中應(yīng)始終堅持具體問題具體分析的原則，并建議及時與藥審中心就長期隨訪研究方案的具體設(shè)計和細節(jié)進行溝通。

二、基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究設(shè)計 

（一）長期隨訪的觀察目的 

基因治療產(chǎn)品長期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應(yīng)，了解基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)情況，從而識別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長期風險。此外，考慮到基因治療產(chǎn)品長期作用的特點，觀察療效隨時間的變化情況也是長期隨訪的目的之一，有助于評價產(chǎn)品的獲益風險情況。 

（二）長期隨訪觀察的考慮要素 

1.遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風險因素  

在評估基因治療產(chǎn)品的風險因素時，申請人應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)品的特性，同時參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)。基因治療產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關(guān)鍵安全性特征參數(shù)，如機體中的生物分布和持久性 、整合/修飾宿主基因組、潛伏再激活以及潛在免疫原性等。對于新型基因治療產(chǎn)品，可參考數(shù)據(jù)有限，申請人應(yīng)盡可能在非臨床研究中獲得用于評估遲發(fā)性不良反應(yīng)風險的數(shù)據(jù)。 

基因治療產(chǎn)品特有的可能會引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風險因素包括： 

（1）基因組整合活性 

基因治療產(chǎn)品可能會采用修飾宿主基因組的技術(shù)，并有可能在宿主細胞或組織中持續(xù)存在。很多基因治療載體的基因整合不會指向基因組的特定位點，可能在整合位點處產(chǎn)生插入突變、或激活整合位點附近的原癌基因等，進而破壞重要基因功能或增加惡性腫瘤的風險，例如，國外已有多項研究報告在接受了使用 γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因修飾細胞治療的受試者中發(fā)生白血病。因此，對于存在此類風險的產(chǎn)品，有必要進行長期隨訪臨床研究以評估出現(xiàn)遲發(fā)不良反應(yīng)的風險。 

國內(nèi)外基因治療產(chǎn)品開展的非臨床研究、長期隨訪獲得的臨床經(jīng)驗以及基因組整合位點分析方法的顯著改進，都有助于更好地理解整合性基因治療載體相關(guān)風險。通常認為，很多能夠介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)入細胞核的載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、轉(zhuǎn)座子元件和基因編輯產(chǎn)品等）有基因組整合潛力，需要通過長期隨訪觀察遲發(fā)性不良反應(yīng)的風險；根據(jù)目前的認識和研究數(shù)據(jù)，質(zhì)粒、痘病毒、腺病毒和腺相關(guān)病毒（AAV）等載體的基因治療產(chǎn)品整合風險較低，國際上開展的臨床試驗中也表現(xiàn)出較低的遲發(fā)性不良反應(yīng)風險。當載體或基因治療產(chǎn)品原有的風險特征增加時，例如經(jīng)過修飾以攜帶基因組編輯成分的質(zhì)粒或改變給藥方式以提高整合能力等，需要提高對長期隨訪觀察的要求；反之，也可以對目前認為存在遲發(fā)風險的基因治療載體進行修飾，以降低這些風險。 

（2）長期表達 

與其他產(chǎn)品相比，部分基因治療產(chǎn)品的顯著特征是可以在患者靶細胞或基因修飾細胞中持續(xù)存在并編碼表達作用因子（功能性蛋白或基因表達調(diào)節(jié)元件），并通過永久或長期改變靶細胞或組織的功能來達到治療效果。同時，由于基因治療編碼的作用因子在體內(nèi)的長期暴露或表達異常，可能產(chǎn)生與其功能相關(guān)的長期安全性風險，如細胞生長失控和惡性腫瘤形成、自身免疫反應(yīng)或其他無法預(yù)測的遲發(fā)性不良反應(yīng)。

（3）潛伏再激活

部分病毒類基因治療產(chǎn)品可能存在從潛伏期被再激活的可能性或者引起機體中已有病毒感染的再激活，存在感染相關(guān)的遲發(fā)性不良反應(yīng)的風險。 

（4）持續(xù)感染  

有復(fù)制能力的病毒或細菌載體基因治療產(chǎn)品，有可能在免疫能力低下的患者中發(fā)展為持續(xù)感染，進一步增加發(fā)生遲發(fā)但嚴重感染的風險。 

（5）基因編輯活性 

基因編輯等新型基因治療產(chǎn)品有獨特的基因組修飾功能，可誘導(dǎo)人類基因組中的位點特異性改變或修飾，同時也可能在基因組中發(fā)生脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致非預(yù)期的基因表達變化，進而增加未知且不可預(yù)測的遲發(fā)性不良反應(yīng)風險。 

（6）非預(yù)期的生物分布  

某些基因治療產(chǎn)品需要在特定的細胞或組織中表達以實現(xiàn)治療目的，如果基因治療產(chǎn)品在非預(yù)期的細胞、組織或器官中表達或修飾，可能引起非靶細胞功能、生長或/分化改變，甚至引發(fā)腫瘤。 

（7）基因重排或重組  

當基因治療產(chǎn)品所用載體及其攜帶的基因發(fā)生復(fù)制時，可能出現(xiàn)非治療目的非預(yù)期的基因表達或改變，或者與相應(yīng)野生型或輔助病毒互補后產(chǎn)生回復(fù)突變或意外復(fù)制或形成新的病毒。 

（8）免疫原性   

由于基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)暴露或者需要多次給藥等情況，機體可能產(chǎn)生針對基因治療載體或編碼的作用因子的免疫應(yīng)答。由于基因治療產(chǎn)品在靶細胞或組織中的表達時間、分布范圍或表達強度等差異，機體免疫應(yīng)答的后果可能從不具有臨床意義的一過性的免疫反應(yīng)，到針對靶細胞或組織的免疫攻擊，甚至產(chǎn)生嚴重危及生命的不良事件。 

（9）脫落與傳播 

對于部分有感染或復(fù)制能力的基因治療產(chǎn)品，從受試者者體內(nèi)排出或脫落到自然環(huán)境后，可能會傳播給受試者的密切接觸者，包括患者親屬和醫(yī)護人員等，進而產(chǎn)生病毒傳播或感染風險。 

（10）其他考慮因素 

除產(chǎn)品相關(guān)因素外，基因治療產(chǎn)品的長期風險評估還應(yīng)考慮靶細胞/組織/器官，患者群體（年齡、免疫狀態(tài)、死亡風險等）和相關(guān)疾病的特征以及合并其他治療的影響。如果基因治療產(chǎn)品可在生殖腺、生殖細胞等組織器官中分布并發(fā)揮作用，可能對受試者或其配偶的生育能力、妊娠以及胎兒產(chǎn)生難以預(yù)測的遲發(fā)性影響。 

2.臨床研究人群 

如果一種基因治療產(chǎn)品具有引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風險，需要開展長期隨訪觀察時，所有接受基因治療產(chǎn)品的受試者在簽署知情同意書后均應(yīng)入組長期隨訪臨床研究。在設(shè)計長期隨訪臨床研究的方案時，應(yīng)考慮目標受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預(yù)期生存期等特征對遲發(fā)性不良反應(yīng)的收集的影響。通常來說，當臨床研究人群的某些特征（如預(yù)期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發(fā)性不良反應(yīng)的觀察分析時，會影響長期隨訪觀察在評估和減輕受試者風險方面的效用；而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩(wěn)定的受試者中，通過長期隨訪觀察收集到的評估數(shù)據(jù)可能更容易分析。 

3.長期隨訪的觀察時間 

長期隨訪的持續(xù)時間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風險，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時間。 

一般而言，針對不同類型的基因治療產(chǎn)品建議如下： 

 具有基因組整合活性的載體（例如 γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體）和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于 15 年。 

 可以產(chǎn)生持續(xù)感染、或有潛伏再激活風險的細菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察 15 年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險（感染或再激活）。 

 基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險。 

 腺相關(guān)病毒載體建議觀察 5 年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險。 

以上長期隨訪時間的建議主要基于基因治療的產(chǎn)品類型，具體產(chǎn)品的隨訪時間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時間、轉(zhuǎn)基因表達時間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦方可能會根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評估情況，延長或縮短長期隨訪的持續(xù)時間。如果研究申辦方認為其基因治療產(chǎn)品安全性風險較低、無需開展長期隨訪臨床研究，或者希望變更隨訪時間，應(yīng)合理說明依據(jù)或變更理由并與藥品監(jiān)督管理部門進行溝通。 

4.有效性 

盡管基因治療產(chǎn)品的療效持續(xù)時間通常較長，但隨著時間的推移，基于質(zhì)粒、非病毒載體或病毒載體等的基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的轉(zhuǎn)基因表達水平可能逐漸下降，含有載體或病毒的靶細胞數(shù)量也可能逐漸減少，上述因素都可能導(dǎo)致基因治療產(chǎn)品的療效逐漸下降。長期隨訪觀察有助于了解基因治療產(chǎn)品有效性隨時間推移的變化情況，以及如果可能，再次接受治療的時機和方法。 

（三）長期隨訪的設(shè)計實施 

1.知情同意 

知情同意應(yīng)遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求，向受試者說明參加臨床試驗可能預(yù)見的安全性風險，內(nèi)容需包含長期隨訪研究的目的、研究程序、持續(xù)時間、訪視間隔以及研究者、倫理委員會或申辦方的聯(lián)系方式等。當非臨床研究或臨床試驗中發(fā)現(xiàn)基因治療產(chǎn)品的風險有所改變時，應(yīng)及時更新知情同意書并告知受試者。知情同意書中還應(yīng)對長期隨訪期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測等進行說明。 

2.設(shè)計和實施 

在基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究中，應(yīng)建立一套可行的監(jiān)測計劃用于記錄并收集受試者與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)，可以及時記錄、報告不良事件并做出評估。通常，長期隨訪臨床研究應(yīng)詳細說明受試者的監(jiān)測計劃，包括訪視時間表、采樣計劃、監(jiān)測檢查方法以及長期隨訪臨床研究中的目標臨床事件等。建議申辦方提供一份簡明科學的隨訪記錄指導(dǎo)，供研究者及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員（包括研究者以外的醫(yī)生和護士）記錄所有觀察結(jié)果和與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。如果在臨床試驗期間或上市后獲得改變基因治療產(chǎn)品風險的重要信息，應(yīng)及時修訂隨訪計劃并予以實施。 

在受試者接受基因治療后的 5 年內(nèi)（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風險確定的長期隨訪期內(nèi)），臨床隨訪應(yīng)記錄受試者的簡要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關(guān)的不良事件信息，新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或加重的疾?。ɡ鐞盒阅[瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫原性或自身免疫類疾病、感染、甚至死亡等）及相關(guān)體格和實驗室檢查、受試者及其配偶的妊娠和生育情況等。同時，盡可能在合適的隨訪時間點采集相關(guān)樣本，使用經(jīng)過驗證的、足夠敏感的方法檢測基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在情況并分析相關(guān)影響，直至數(shù)據(jù)表明不再有任何風險。如隨訪過程中出現(xiàn)疑似與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，應(yīng)及時根據(jù)臨床、實驗室、分子生物學、細胞遺傳學、組織學或 HLA 分析獲得的證據(jù)或深度測序數(shù)據(jù)等進行相關(guān)性的因果分析，必要時提高隨訪頻率或增加隨訪內(nèi)容。 

對于隨訪時間超過 5 年的基因治療產(chǎn)品，完成前 5 年的隨訪后，可通過電話或書面調(diào)查問卷等方式，并盡可能采集相關(guān)樣本，保持每年至少隨訪受試者一次直至隨訪期結(jié)束。如前期隨訪提示產(chǎn)品在體內(nèi)持續(xù)存在，建議觀察至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險。 

申辦方向藥品監(jiān)督管理部門遞交臨床試驗申請（IND）時應(yīng)納入長期隨訪的研究計劃。長期隨訪的研究內(nèi)容可以與不同階段臨床試驗方案整合在一起，也可以單獨設(shè)計為一個研究方案，無論采用何種形式，申辦方需注意實施的連貫性和一致性，若臨床試驗過程中對長期隨訪的研究計劃進行了更新，應(yīng)確保各階段臨床研究的每位受試者都按照最新的計劃進行隨訪，并及時更新知情同意文件。申辦方應(yīng)在研發(fā)期間定期安全性更新報告（DSUR）中總結(jié)上一個報告期內(nèi)長期隨訪的研究結(jié)果，并按照相關(guān)法規(guī)要求及時報告臨床試驗期間出現(xiàn)的不良事件。 

（四）不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮 

1.關(guān)于整合性載體的特殊考慮 

如受試者接受整合性載體基因治療產(chǎn)品，例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細胞，長期隨訪中需格外關(guān)注基因治療產(chǎn)品的基因組整合風險，建議申辦方分析基因治療載體在靶細胞或相關(guān)替代細胞的基因組中整合的影響（例如是否存在克隆性生長、是否存在優(yōu)勢克隆、克隆性生長是否導(dǎo)致惡性腫瘤等）。 

如果基因組整合相關(guān)風險的分析可行，應(yīng)注意以下幾點： 

 在接受基因治療產(chǎn)品的最初 5 年內(nèi)，兩次檢測間的采樣間隔建議不超過 6 個月。此后每年至少檢測一次，直至檢測數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風險。 

 檢測方法的敏感度、特異性和可重復(fù)性應(yīng)經(jīng)過驗證，并設(shè)計適當?shù)年栃院完幮詫φ眨?/span> 

 當體內(nèi)靶細胞或替代細胞中載體序列陽性的比例超出預(yù)期范圍時，應(yīng)開展克隆性生長的評估。 

 如果存在優(yōu)勢克隆或單克隆生長，應(yīng)在不超過 3 個月的時間內(nèi)再次檢測確認，并盡快開展整合位點的分析。 

 當載體的整合位點確定后，應(yīng)與人類基因組數(shù)據(jù)庫及癌基因組的其他數(shù)據(jù)庫等進行比較，確定整合位點的基因功能，評估是否與包括癌癥在內(nèi)的任何疾病有關(guān)。 

 如果受試者體內(nèi)出現(xiàn)載體陽性細胞的克隆性生長，或檢測發(fā)現(xiàn)基因整合位點在癌基因或癌相關(guān)基因附近，應(yīng)縮短檢測間隔至不超過 3 個月并密切監(jiān)測惡性腫瘤征兆，直至檢測不到基因治療載體。 

 對基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品，如出現(xiàn)與可復(fù)制性病毒可能相關(guān)的不良事件，還應(yīng)開展可復(fù)制性病毒（replicable competent lentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測。 

2.關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮 

基因編輯產(chǎn)品除了適用基因治療產(chǎn)品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長期隨訪中還應(yīng)額外關(guān)注脫靶風險，量化評估脫靶活性和在靶活性之間的相關(guān)性，或利用在靶活性來預(yù)測脫靶活性的水平。如果基因治療產(chǎn)品通過全身給藥方式遞送，長期隨訪中的安全性監(jiān)測不僅包括靶器官或靶組織的脫靶活性，而且還應(yīng)包括可能發(fā)生在其他組織和器官中的脫靶活性。 

基因組整合性或者脫靶活性的分析通常需采用有創(chuàng)性檢測方法取得樣本，實施時還需要考慮技術(shù)和倫理上的可行性，例如靶向視網(wǎng)膜或肝臟等組織的基因治療產(chǎn)品，可能難以對靶細胞采樣，這種情況下可能需要通過密切的臨床隨訪等方式間接評估風險；同時，選擇易于采樣的替代細胞也可能提供關(guān)于相關(guān)信息，例如靶向骨髓造血干細胞的基因治療產(chǎn)品，可以通過采集外周血細胞或富集外周血干細胞進行觀察。 

三、上市后長期監(jiān)測計劃的實施建議 

在臨床研究期間，接受基因治療的受試者人數(shù)通常比較有限。同時，在產(chǎn)品獲得上市批準時，臨床試驗中接受了基因治療產(chǎn)品的受試者通常尚未完成長期隨訪臨床研究，臨床試驗中的收集的安全性數(shù)據(jù)不足以評估所有可能的遲發(fā)性不良反應(yīng)的風險。因此，在獲得上市批準后，申辦方仍可能需要繼續(xù)開展長期隨訪臨床研究，建立產(chǎn)品和使用者的可追溯系統(tǒng)。申辦方應(yīng)按照我國藥品上市后監(jiān)測相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)原則要求，建立并完善藥物警戒系統(tǒng)，主動收集患者的不良事件信息，鼓勵患者主動報告不良事件，提高數(shù)據(jù)收集質(zhì)量。 

建議申辦方在遞交新藥上市申請（NDA）之前與藥品審評部門溝通是否需要開展基因治療產(chǎn)品的上市后長期隨訪臨床研究，以持續(xù)評估產(chǎn)品的安全性和有效性。如需要開展，建議在 NDA 申報時提供上市后研究或臨床試驗的方案，包括研究目的、研究人群、觀察內(nèi)容和持續(xù)時間等。此外，上市后風險管理計劃有助于評估和控制基因治療產(chǎn)品的安全性風險，建議申辦方在 NDA 審評過程中與藥品審評部門溝通上市后風險管理計劃的具體內(nèi)容。 

參考文獻 

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