隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CAR-T細(xì)胞免疫療法越來越多的出現(xiàn)在大眾的視野。作為近年來免疫治療最火熱的一種，CAR-T療法已經(jīng)為許多患有無法治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者帶來了新生機(jī)。這些結(jié)果推動(dòng)了CAR-T療法在整個(gè)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

CAR-T療法的發(fā)展受到整個(gè)醫(yī)學(xué)界及學(xué)術(shù)界的關(guān)注。近期，Nature雜志及其子刊相繼發(fā)文，闡述了CAR-T免疫細(xì)胞治療的前景。

今年7月，Nature雜志發(fā)文表示，來自臨床和臨床前研究的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了CAR - T療法在腫瘤以外的應(yīng)用潛力，比如在治療自身免疫、慢性感染、心臟纖維化、衰老相關(guān)疾病和其他疾病方面的潛力。

2023年9月， Nature子刊“nature reviews drug discovery”上發(fā)表了一篇影響因子為120.1（Q1 IF=120.1），名為“The next-generation CAR-T therapy landscape”的研究報(bào)告[1]，系統(tǒng)闡述了下一代CAR-T療法的治療前景。

下一代CAR-T療法除了治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤以外，還將應(yīng)用于其他腫瘤甚至非腫瘤性疾病，通過對(duì)CAR組件的更新改造，CAR-T療法的相關(guān)毒性（如細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等事件）也正在得到緩解。

CAR-T療法的基礎(chǔ)原理是將 T 細(xì)胞的效力與抗體的特異性結(jié)合起來，以精確殺死患病細(xì)胞。如下圖所示，CAR 的組件包括構(gòu)成單鏈可變片段 (scFv) 的可變輕鏈 (VL) 和可變重鏈 (VH)，而這些組件就相當(dāng)于一個(gè)“定位導(dǎo)航”一樣幫助T細(xì)胞這個(gè)“武器”對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“精準(zhǔn)打擊”，從而起到抗腫瘤的效果[2]。

（圖片來自參考文獻(xiàn)2）

與傳統(tǒng)療法相比，CAR 的內(nèi)在特異性是其的天然優(yōu)勢(shì)，單個(gè) CAR-T細(xì)胞還可以呈指數(shù)級(jí)擴(kuò)增并殺死數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)腫瘤靶細(xì)胞。

2023年7月13日，Caribou Biosciences報(bào)告了使用CB-010（一種異基因抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法）治療16位B 細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHL)患者[5]。結(jié)果如下圖所示，在給予單劑量CAR-T細(xì)胞后，治療效果達(dá)到94% 的有效率；69% 的患者達(dá)到完全緩解(CR)；44% 的患者在≥6個(gè)月時(shí)有 CR;24個(gè)月是迄今為止保持 CR 最長(zhǎng)的；對(duì)于大 B 細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)患者亞組，觀察到90% 的 ORR；70%達(dá)到 CR；50%在≥6個(gè)月時(shí)有 CR; 18個(gè)月是迄今為止保持的最長(zhǎng) CR。

（圖片來自參考文獻(xiàn)5）

目前，隨著CAR組件的不斷改進(jìn)優(yōu)化，有關(guān)CAR-T療法的臨床研究越來越多，美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA)也批準(zhǔn)了CAR-T療法用于治療一些血液癌癥。

一些早期結(jié)果表明，CAR-T療法的下一個(gè)進(jìn)展可能是在癌癥以外的領(lǐng)域，如下圖所示[2]，CAR-T療法可能在自身免疫病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡、多發(fā)性硬化、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、哮喘）、纖維化疾?。ㄐ呐K、肝臟、肺以及腎臟纖維化）、衰老相關(guān)疾?。ǜ闻K纖維化、實(shí)體瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、自然衰老）、感染性疾?。ò滩?、乙肝、丙肝、肺結(jié)核）等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用潛力。

（圖片來自參考文獻(xiàn)2）

在大致了解完CAR-T療法的抗腫瘤原理后，我們可以充分理解對(duì)于腫瘤來說，一套“帶有導(dǎo)航”的武器是多么地重要。但是盡管CAR-T療法在對(duì)某些腫瘤已經(jīng)起到了變革性的療效，其在實(shí)體瘤中所帶來的局限性和挑戰(zhàn)也是不可忽視的。短時(shí)間內(nèi)高水平的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和靶細(xì)胞殺傷可能導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS), 嚴(yán)重的CRS患者可能會(huì)出現(xiàn)高燒、低血壓甚至多器官衰竭[4]。

（圖片來自參考文獻(xiàn)4）

CAR-T療法另一個(gè)局限性的主要來源是“靶向、非腫瘤毒性”以及腫瘤免疫抑制壞境。如圖所示，這種情況通常出現(xiàn)在目標(biāo)腫瘤細(xì)胞存在于重要組織或者實(shí)體瘤之中。簡(jiǎn)單來說就是，一方面CAR-T細(xì)胞這種“武器”可能會(huì)對(duì)正常組織造成損害，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致多器官功能衰竭甚至死亡的發(fā)生；另一方面，腫瘤為自己建立起了“一道圍墻”，目前的許多“武器”還無法“打破圍墻”直擊“敵人”。

（圖片來自參考文獻(xiàn)2）

為了解決上述所提及的局限性，研究者們正在通過改進(jìn)化療和治療管理方案使得相關(guān)毒性得以緩解。同時(shí)，有關(guān)CAR-T細(xì)胞構(gòu)建工藝也在進(jìn)一步優(yōu)化，例如縮短工程 T 細(xì)胞的交付周期從幾周到幾天等等。

此外，下一代 CAR-T 療法也正在設(shè)計(jì)之中，如下圖所示，下一代療法將采用細(xì)胞來源和工程方法兩種途徑，從患者衍生的(自體)細(xì)胞出發(fā)，應(yīng)用基因組編輯和合成生物學(xué)工具來賦予 CAR-T 療法活性的時(shí)間以及強(qiáng)度，使得CAR-T細(xì)胞最終在原位遞送，這樣就能很好地解決給藥安全性及有效性的問題。

（圖片來自參考文獻(xiàn)1）