IMPT-314是一款靶向CD19/CD20的潛在First-in-class CAR-T產(chǎn)品，利用了一種有效的雙特異性CAR和一個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域結(jié)合，旨在限制腫瘤逃逸，提升耐受性和安全性。此前，IMPT-314已經(jīng)獲得美國FDA的快速通道認(rèn)證。該候選產(chǎn)品的技術(shù)是基于加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）副教授伊馮娜·陳博士和臨床副教授莎拉·拉爾森醫(yī)學(xué)博士的研究成果。

一項(xiàng)由加州大學(xué)洛杉磯分校主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：IMPT-314治療R/R非霍奇金淋巴瘤患者的總體緩解率（ORR）為91%（10/11），完全緩解率（CR）為73%（8/11），中位無進(jìn)展生存期為18.2個(gè)月；藥物安全性良好，無1級(jí)以上細(xì)胞因子釋放綜合征，無神經(jīng)毒性。

ImmPACT Bio研發(fā)了一種邏輯回路的CAR-T平臺(tái)，其專門設(shè)計(jì)用于解決抗原逃逸、針對(duì)健康組織的毒性和免疫抑制腫瘤微環(huán)境。這一邏輯回路平臺(tái)在CAR-T細(xì)胞表面表達(dá)兩種不同的CAR：一種激活性CAR（aCAR），能夠靶向腫瘤表面的抗原；另一種抑制性CAR（iCAR），能夠靶向在健康細(xì)胞中表達(dá)，但是在腫瘤中丟失的抗原。這種療法接觸健康細(xì)胞時(shí)，抑制性CAR會(huì)被激活，從而不激活CAR-T療法，在接觸腫瘤細(xì)胞時(shí)則相反。

▲ 技術(shù)平臺(tái)（圖片來源：官網(wǎng)）

另外，ImmPACT Bio還有TGF-β CAR技術(shù)平臺(tái)，它可以模塊化地配備腫瘤靶向結(jié)合域以生成雙特異性“OR-Gate”CAR，重新連接T細(xì)胞對(duì)TGF-β的應(yīng)答，從而將這種強(qiáng)效免疫抑制細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞刺激物。單鏈雙特異性CAR在直接靶向腫瘤表面抗原的同時(shí)可轉(zhuǎn)換TGF-β信號(hào)，使T細(xì)胞能夠在高度免疫抑制的微環(huán)境中也能強(qiáng)有力地清除腫瘤細(xì)胞。

這些技術(shù)平臺(tái)也讓ImmPACT Bio贏得了諸多投資機(jī)構(gòu)的青睞，其在2020年8月獲得1800萬美元的A輪融資，在2022年1月完成了1.11億美元的B輪融資。融資之后，ImmPACT Bio的首席執(zhí)行官Sumant Ramachandra博士表示將繼續(xù)推進(jìn)變革性新一代CAR-T細(xì)胞療法研發(fā)管線。

除了IMPT-314外，ImmPACT Bio還有一款I(lǐng)MPT-514，它與IMPT-314是同一種CAR結(jié)構(gòu)，也是靶向CD19/CD20，用于治療活動(dòng)性難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這也是首個(gè)用于治療SLE的雙特異性CD19/CD20 CAR-T療法。今年8月，該療法已經(jīng)獲批臨床。

此前公布的數(shù)據(jù)顯示，研究人員成功利用免疫疾病患者自身的細(xì)胞制造了活性產(chǎn)品，IMPT-514在體外顯示出強(qiáng)大的自體B細(xì)胞殺傷特性和有限的細(xì)胞因子分泌，組織和淋巴器官穿透性得到提升，有望重塑免疫反應(yīng)達(dá)到持久緩解的效果。同時(shí)，該候選產(chǎn)品的安全性較好。

隨著CAR-T適應(yīng)癥的拓展，已有不少企業(yè)將視線轉(zhuǎn)移到了自身免疫疾病中的SLE上，國內(nèi)也有企業(yè)正在推進(jìn)。

藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液是已經(jīng)獲批上市的自體CD19 CAR-T療法，用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）以及治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療的成人難治性或24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤（R/R FL）。

今年4月，瑞基奧侖賽注射液用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的IND獲批，藥明巨諾聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官李怡平曾表示，自身免疫性疾病是藥明巨諾戰(zhàn)略布局的重要方向之一。

亙喜生物的GC012F是一款基于亙喜生物專有的FasTCAR技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細(xì)胞療法，融合了包括FasTCAR“次日生產(chǎn)”在內(nèi)的多項(xiàng)技術(shù)。亙喜生物正開展GC012F的多項(xiàng)臨床研究。

今年5月，亙喜生物宣布啟動(dòng)GC012F針對(duì)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的IIT臨床試驗(yàn)。通過針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)，GC012F將能更深入、廣泛地清除產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞和漿細(xì)胞。

另外，值得一提的是，馴鹿生物的合作伙伴Cabaletta Bio在今年4月宣布了CABA-201的IND獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療活動(dòng)性狼瘡腎炎（LN）或無腎臟受累的活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。據(jù)悉，這款全人源CD19 CAR-T療法的CD19序列是由馴鹿生物獨(dú)家授權(quán)的。

而通過這項(xiàng)合作，馴鹿生物將有資格獲得最多兩款產(chǎn)品，累計(jì)約為1.62億美元的首付款以及潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和銷售分成。同時(shí)，馴鹿生物擁有在大中華區(qū)使用該許可序列開發(fā)Cabaletta產(chǎn)品并將其商品化的優(yōu)先權(quán)。

整體而言，CAR-T療法正多點(diǎn)開花，除了血液瘤之外，實(shí)體瘤、自免疾病等具有更廣闊市場的適應(yīng)癥有待發(fā)掘，而CAR-T療法均已經(jīng)在這些領(lǐng)域取得了初步成果。不過目前仍有諸多挑戰(zhàn)還需要攻克，我們也期待其進(jìn)一步的表現(xiàn)。