過繼性細(xì)胞免疫治療（adoptive cell immunotherapy，ACT）是一種極有應(yīng)用前景的革命性癌癥治療新方法，通過人工改造的免疫細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞的目的。過繼性細(xì)胞既能執(zhí)行傳統(tǒng)療法的腫瘤特異殺傷功能，又可以影響復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。這類細(xì)胞通過腫瘤微環(huán)境的變化能夠動(dòng)態(tài)地做出反應(yīng)和決策，不但通過產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)和促炎細(xì)胞因子來直接殺死癌細(xì)胞，而且可以啟動(dòng)一系列連鎖反應(yīng)，調(diào)動(dòng)和協(xié)調(diào)內(nèi)源性免疫系統(tǒng)。作為最具代表性的過繼性細(xì)胞產(chǎn)品，嵌合抗原受體-T 細(xì)胞（Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）盡管在多種血液惡性腫瘤中展示出了顯著的療效，但目前沒有展現(xiàn)出足夠的多功能性來有效根除大多數(shù)癌癥。這種癌癥治療方法面臨著生物學(xué)和實(shí)踐應(yīng)用方面的諸多挑戰(zhàn)，包括治療耐受性、副作用和毒性反應(yīng)、個(gè)體差異大、生產(chǎn)細(xì)胞成本高、適應(yīng)癥局限、長(zhǎng)期療效和持續(xù)性監(jiān)測(cè)。這些方面一起導(dǎo)致了CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用潛力和實(shí)際效果之間的差距。進(jìn)一步發(fā)展 CAR-T 取決于我們?nèi)绾斡行У亟鉀Q這種新興治療范式所需的實(shí)踐性和生物學(xué)要求。盡管有許多創(chuàng)新的技術(shù)解決方案可用于使人體免疫細(xì)胞更好地對(duì)抗癌細(xì)胞，但目前尚缺乏有關(guān)這些有效途徑的系統(tǒng)性概述。

以Cai Q和Marincola FM為主的研究組調(diào)研了CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，總結(jié)概述了最能克服這些挑戰(zhàn)的潛在途徑。針對(duì)實(shí)踐性的要求，作者在總結(jié)所有必要的方面基礎(chǔ)上，重點(diǎn)介紹了旨在改善 CAR-T 細(xì)胞的工藝開發(fā)和制造過程的兩個(gè)過程，一個(gè)是自動(dòng)化簡(jiǎn)化制造CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，另一個(gè)是尋找替代細(xì)胞類型。針對(duì)生物學(xué)的要求，作者討論了改善CAR-T細(xì)胞的抗原識(shí)別特異性、增加其生物活性和在腫瘤中的持久性以及克服免疫抑制的策略。這些策略包括：（1）優(yōu)化單個(gè)CAR對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)合親和力和多個(gè)CAR對(duì)靶點(diǎn)的復(fù)合親和力，實(shí)現(xiàn)最佳特異性的腫瘤識(shí)別；（2）改變細(xì)胞制備過程、細(xì)胞工程方法，來延長(zhǎng)產(chǎn)品的T記憶干細(xì)胞樣狀態(tài)；（3）增強(qiáng)細(xì)胞克服不利代謝和免疫抑制條件的能力。作者進(jìn)一步討論了實(shí)現(xiàn)這些策略的技術(shù)解決方案，主要分為四種：（1）通過合成生物學(xué)調(diào)整抗原識(shí)別的特異性、保持其干性和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來改善CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品；（2）通過依賴場(chǎng)景的適應(yīng)性精準(zhǔn)調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞的功能，將它們引導(dǎo)到特定的時(shí)空坐標(biāo)；（3）通過多重基因控制，實(shí)現(xiàn)在繞過功能失調(diào)傾向性的同時(shí)提高原始T細(xì)胞的治療能力；（4）開發(fā)能夠引入大型負(fù)載能力攜帶足夠的基因信息的系統(tǒng)，超越當(dāng)前的信號(hào)傳遞系統(tǒng)限制。最后，作者提出匯集上述各種功能需要跨學(xué)術(shù)和商業(yè)實(shí)體的合作，并提出了可能的合作模式。

由于許多有效的過繼性細(xì)胞治療所需條件對(duì)大多數(shù)癌癥都是共通的，本文概述的CAR-T細(xì)胞相關(guān)內(nèi)容可能會(huì)對(duì)其他過繼性細(xì)胞產(chǎn)品和更多類型癌癥的治療產(chǎn)生更廣泛的影響。