間充質(zhì)干細(xì)胞防治移植物抗宿主病臨床試驗(yàn)

技術(shù)指導(dǎo)原則

(試行)

2024年 1 月

一、概述

（一）前言

移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease, GvHD）是異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過程中， 來源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者組織發(fā)生的一類多器官綜合征，表現(xiàn)為主要累及皮膚、胃腸道、肝、肺和黏膜表面的組織炎癥和/或纖維化學(xué)，根據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)病時(shí)間分為急性 GvHD（acute  GvHD，aGvHD）、慢性 GvHD（chronic GvHD, cGvHD）和兼具有二者特征的重疊綜合征[1]。GvHD 是術(shù)后非復(fù)發(fā)性死亡的原因之一，防治 GvHD 對(duì)保證移植成功、移植后長(zhǎng)期生存及提高患者生活質(zhì)量有重要意義。

GvHD 的主要預(yù)防方案為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor, CNI）加抗代謝藥物，一線全身性治療主要采用以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案。近年來 GvHD 預(yù)防和治療的臨床進(jìn)展較為迅速， 針對(duì) GvHD  高?；颊?，根據(jù)免疫相合程度、預(yù)處理方案、移植物來源和受者因素等優(yōu)化的預(yù)防方案，如在單倍體（半相合）相合 HSCT（haplo-HSCT）后加用環(huán)磷酰胺，能有效降低急性 GvHD 發(fā)生率；對(duì)于激素治療失敗的 GvHD 患者的治療，近年國(guó)內(nèi)外多種藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，例如，選擇性 Janus 激酶（JAK）抑制劑、選擇性 Rho 相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶 2（ROCK2）抑制劑、酪氨酸激酶（BTK）抑制劑等靶向治療以及針對(duì)細(xì)胞因子受體的單克隆抗體等[2, 3]。但同時(shí)，當(dāng)前治療藥物對(duì)相當(dāng)一部分患者的療效尚不理想或患者出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，仍存在未被滿足的臨床需求。

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells ，MSCs），也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stromal cells ，MSCs），是一群具有自我更新和多系分化能力的細(xì)胞，廣泛分布于人體各組織器官，可以為臨近的器官特異性細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)和營(yíng)養(yǎng)支持[4, 5]。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠通過多種機(jī)制影響先天免疫和適應(yīng)性免疫功能，使其在移植免疫方面具有廣泛的應(yīng)用前景。MSCs 用于防治移植物抗宿主病，在國(guó)內(nèi)外已有多年研究歷史，很多臨床研究提示了積極的防治作用。如何在現(xiàn)有 GvHD 防治手段基礎(chǔ)上，圍繞患者未被滿足的臨床需求開展臨床研究，是間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床研發(fā)面臨的重要考驗(yàn)。

（二） 目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則旨在為按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理相關(guān)法律法規(guī)開展間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的申辦方，提供關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞防治移植物抗宿主病臨床試驗(yàn)的研究建議，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性。對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需要遵從的一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入，本原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。

本指導(dǎo)原則適用于各種組織如骨髓、臍帶、臍帶血或脂肪等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，以及從胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent  stem  cell，iPSC）分化產(chǎn)生的間充質(zhì)樣細(xì)胞產(chǎn)品。

二、臨床試驗(yàn)考慮

MSCs 臨床開發(fā)計(jì)劃的基本考慮因素與其他生物產(chǎn)品相似。早期臨床試驗(yàn)不僅評(píng)估安全性和可行性，還應(yīng)探索生物活性和初步療效，以及產(chǎn)品最佳的給藥方式和適用人群，為后期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。后期試驗(yàn)通常設(shè)計(jì)為充分且對(duì)照良好的研究，以提供確切的臨床獲益證據(jù)支持產(chǎn)品上市。申辦方在開展 MSCs 用于防治Allo-HSCT 后 GvHD 的臨床試驗(yàn)時(shí)，建議考慮以下重要因素。

（一）臨床病史和現(xiàn)有最佳治療情況

全面了解 GvHD 的臨床病史和現(xiàn)有最佳治療（best available therapy, BAT）的療效情況是 GvHD 治療藥物臨床開發(fā)計(jì)劃的重要組成部分。GvHD 的發(fā)生與供受者性別/年齡、 HLA  相合程度、預(yù)處理方案、造血干細(xì)胞來源等因素相關(guān)[2, 3]，我國(guó)以 haplo-HSCT 為主，國(guó)外以同胞全相合移植和非血緣供者移植為主；同時(shí)，由于國(guó)內(nèi)外對(duì)糖皮質(zhì)激素治療失敗患者的二線 BAT 尚無統(tǒng)一的用藥方案，上述因素可能影響GvHD 的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和患者對(duì)治療的反應(yīng)。因此，鼓勵(lì)申辦方在產(chǎn)品研發(fā)的早期，深入評(píng)估受試人群的臨床病史和現(xiàn)有 BAT 的療效情況，以確定產(chǎn)品的臨床定位，促進(jìn)產(chǎn)品的臨床開發(fā)。

（二） 研究人群

MSCs 開展防治 GvHD 的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合 MSCs 的作用特點(diǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益、疾病嚴(yán)重性和病情進(jìn)展等多個(gè)因素綜合考慮受試人群，充分考慮受試者可接受的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。目前國(guó)內(nèi)外 MSCs 臨床研究中受試者耐受性總體較好，與潛在風(fēng)險(xiǎn)更高的藥物相比，MSCs 臨床研究的受試對(duì)象可能更加廣泛。但另一方面，GvHD 是一類臨床表現(xiàn)和治療轉(zhuǎn)歸異質(zhì)性較高的綜合征，納入異質(zhì)性較高的人群時(shí)，可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。因此，申辦方開展 MSCs 防治 GvHD 的臨床試驗(yàn)時(shí)，須平衡目標(biāo)人群的代表性（盡量讓更多 GvHD 患者參與臨床研究）與試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)（盡量減少 GvHD 患者的異質(zhì)性）。

在預(yù)防性研究中，因?yàn)?GvHD 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與移植類型、人類白細(xì)胞抗原（HLA）不相合程度、移植前共患病、GvHD 預(yù)防方案以及性別和年齡、供者淋巴細(xì)胞輸注（Donor Lymphocyte Infusion ，DLI）等因素有關(guān)，所以臨床試驗(yàn)中選擇風(fēng)險(xiǎn)因素相似的受試者，可能更容易評(píng)估 MSCs 的預(yù)防效果，但可能增加臨床試驗(yàn)的入組難度；反之，當(dāng)受試者的異質(zhì)性較大時(shí)，在臨床試驗(yàn)規(guī)模有限的情況下，受試者 Allo-HSCT 后 GvHD 發(fā)生率和嚴(yán)重性存在差異，可能顯著增加 MSCs 預(yù)防效果的評(píng)估復(fù)雜性。

在治療性研究中，需要接受系統(tǒng)性治療的患者通常病情嚴(yán)重或預(yù)后不良，糖皮質(zhì)激素是中重度 aGvHD 和 cGvHD 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，激素治療失敗患者的二線治療目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案。MSCs 開展臨床研究時(shí)，需考慮患者在不同治療階段的臨床需求，以及伴隨治療和疾病進(jìn)程對(duì)觀察 MSCs 治療效果的影響。例如，在 GvHD 研究中，患者的受累器官和臨床表現(xiàn)各異，不同器官受累的患者對(duì) MSCs 的治療反應(yīng)可能存在差異[6]，臨床研發(fā)過程中可能需要觀察不同器官受累患者的治療反應(yīng)，以評(píng)估是否需要優(yōu)化目標(biāo)治療人群。對(duì)于經(jīng)過充分二線治療仍無法控制疾病進(jìn)展的重度 cGvHD 患者，臨床表現(xiàn)以受累組織器官不可逆的病理?yè)p害為主，評(píng)估臨床改善程度可能更加復(fù)雜。因此，如果臨床試驗(yàn)受試者治療階段的差異過大，可能不利于確定臨床試驗(yàn)的觀察目標(biāo)，或影響 MSCs 治療可能的臨床獲益。

（三）研究終點(diǎn)

1. 安全性終點(diǎn)

MSCs 的不同來源、給藥方式、給藥劑量和給藥周期的安全性風(fēng)險(xiǎn)需要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入分析。MSCs 需要關(guān)注的治療風(fēng)險(xiǎn)一方面來源于 MSCs 在體內(nèi)增殖、分布、代謝或生物學(xué)活性直接相關(guān)的不良反應(yīng)，另一方面來源于免疫抑制可能導(dǎo)致的細(xì)菌感染、病毒再激活（如巨細(xì)胞病毒、Epstein-Barr 病毒等）等。

2. 有效性終點(diǎn)

預(yù)防研究的主要目標(biāo)是觀察 GvHD 的發(fā)生率和嚴(yán)重性，還可能需要通過較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，觀察總生存、植活、復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)死亡等，以準(zhǔn)確評(píng)估 MSCs 對(duì)受試者預(yù)后的影響。推薦的有效性終點(diǎn)包括無移植物抗宿主病無復(fù)發(fā)生存（GvHD-Free, Relapse-Free Survival，GRFS）、總生存（OS）等。GRFS 定義為從接受 HSCT 到出現(xiàn) GvHD 事件、復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時(shí)間。GvHD 事件的定義應(yīng)與預(yù)防目標(biāo)一致，明確 GvHD 的類型（如 aGvHD、cGvHD 或 GvHD  重疊綜合征）、嚴(yán)重程度（如 2-4  級(jí)或 3-4  級(jí) aGvHD、中至重度 cGVHD 等）。

治療研究的主要目標(biāo)是觀察 MSCs 對(duì) GvHD 的治療效果，主要通過比較各個(gè)靶器官和整體分級(jí)與基線初始情況獲得。GvHD 的治療緩解類型包括完全緩解（Complete Response,CR）、部分緩解（Partial Response,PR）等。采用國(guó)內(nèi)外診療指南中形成共識(shí)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，如 aGvHD 的改良 Glucksberg 標(biāo)準(zhǔn)、西奈山 aGvHD 國(guó)際聯(lián)盟（MAGIC）標(biāo)準(zhǔn)[10]和 cGvHD 的美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）共識(shí)[11]，有助于統(tǒng)一臨床試驗(yàn)中各中心對(duì)受試者療效的評(píng)估。同時(shí)，療效的持續(xù)情況如緩解持續(xù)時(shí)間、無失敗生存期、總生存期等以及合并用藥的變化情況通常也是臨床療效評(píng)估的重要內(nèi)容。

由于 GvHD  的療效評(píng)估可能受研究者主觀經(jīng)驗(yàn)的影響，為了提高不同研究中心和研究者之間評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性，建議制定科學(xué)統(tǒng)一、合理可行的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)流程，對(duì)各受累靶器官功能進(jìn)行評(píng)估。申辦方與審評(píng)機(jī)構(gòu)就有效性結(jié)果進(jìn)行溝通時(shí)，除了提供研究者或第三方判斷的治療結(jié)局，建議通過病例報(bào)告表（Case Report Form, CRF）等形式提供受試者的原始數(shù)據(jù)，供審評(píng)部門進(jìn)行獨(dú)立分析。

MSCs 在體內(nèi)的分布和作用特點(diǎn)與其他治療藥物存在差異，臨床研究中可能需要確定主要終點(diǎn)的常規(guī)觀察時(shí)間（如 aGvHD 中第 28 天的總體緩解[12] ）是否適用于 MSCs。在探索性臨床研究中觀察不同時(shí)間點(diǎn)的臨床緩解情況，評(píng)估各時(shí)間點(diǎn)對(duì)移植相關(guān)死亡等長(zhǎng)期生存獲益的預(yù)測(cè)能力，有助于確定主要療效終點(diǎn)的最佳評(píng)估時(shí)間，優(yōu)化確證性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。此外，GvHD 受試者可能同時(shí)存在活躍的炎癥反應(yīng)和不可逆性病理改變（如瘢痕形成、纖維化和干燥綜合征等），不可逆損傷的存在可能干擾或掩蓋研究藥物的臨床獲益，臨床研究納入復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)，如反映 GvHD 活動(dòng)程度的療效終點(diǎn)（如激素的減量）或器官特異性的緩解指標(biāo)等，可能有助于充分評(píng)估 MSCs 的臨床獲益。

3. 探索性終點(diǎn)

由于 GvHD 的二線治療藥物多樣以及疾病異質(zhì)性，鼓勵(lì)MSCs 臨床研究中探索與 MSCs 臨床療效或安全性相關(guān)的生物標(biāo)志物。盡管目前尚未確定可靠的單個(gè)或組合的生物標(biāo)志物，鼓勵(lì)申辦方在 MSCs 臨床研究中探索與臨床應(yīng)答相關(guān)的生物標(biāo)志物，或參考國(guó)內(nèi)外臨床研究驗(yàn)證相關(guān)標(biāo)志物的臨床可靠性，如近年有臨床研究將血漿高水平腫瘤抑制素 2（ST2）、再生胰島衍生蛋白 3α（REG3α) 和腫瘤壞死因子受體 1（TNFR1）等生物標(biāo)志物組合應(yīng)用于急性 GvHD 的鑒別診斷和預(yù)后判斷[13]。參與 cGVHD 發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物包括白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、趨化因子家族（CXC）等[2]。

通常認(rèn)為 MSCs 的作用機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)作用和基于微環(huán)境的旁分泌效應(yīng)等，但具體機(jī)制以及反映不同來源或批次 MSCs 生物學(xué)活性的關(guān)鍵指標(biāo)仍有待闡明，鼓勵(lì)申辦方在臨床研究中監(jiān)測(cè)受試者的適應(yīng)性和先天免疫功能，結(jié)合 MSCs 的體外生物學(xué)活性測(cè)定結(jié)果，評(píng)估不同批次 MSCs 生物學(xué)活性的差異以及對(duì) GvHD 相關(guān)細(xì)胞或體液免疫功能的影響，以優(yōu)化治療時(shí)機(jī)、治療方法和人群等。

（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1 、一般原則

患者 Allo-HSCT 后 GvHD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、臨床表現(xiàn)及預(yù)防和治療方案等差異較大，為滿足患者的臨床需求，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能需要盡量全面地考慮上述因素，設(shè)置合理的對(duì)照方式，避免受試者選擇偏倚或者研究期間基礎(chǔ)治療藥物選擇差異導(dǎo)致 MSCs 治療效果的高估或低估，確保試驗(yàn)結(jié)果的可解讀性。在 MSCs 開展防治 GvHD 的臨床研究時(shí)，部分療效指標(biāo)例如各器官受累程度、器官功能狀態(tài)評(píng)估等受研究者經(jīng)驗(yàn)、患者主觀感受等因素影響較大，因此，臨床研究中設(shè)計(jì)合理的盲法，保持評(píng)估者對(duì)試驗(yàn)信息的盲態(tài)，有助于提高試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

兒童受試者發(fā)生 GvHD 的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生 GvHD 后對(duì)治療的反應(yīng)與成人可能存在差異，建議首先在成人受試者中驗(yàn)證安全性后，再考慮開展兒童受試者的臨床試驗(yàn)，不建議臨床試驗(yàn)中同時(shí)納入兒童和成人受試者。

2 、預(yù)防 GvHD 研究

受試者因素

為了預(yù)防 Allo-HSCT 后出現(xiàn) GvHD，受試者需要接受以 CNI+抗代謝藥（甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯）為基礎(chǔ)的藥物預(yù)防方案。在預(yù)防性臨床研究中，如果受試者移植類型、免疫相合程度、預(yù)處理方案等危險(xiǎn)程度類似，藥物預(yù)防方案的差異較小，可能有助于研究結(jié)果的評(píng)估。當(dāng)納入的受試者異質(zhì)性較大時(shí)，根據(jù)受試者風(fēng)險(xiǎn)因素分級(jí)進(jìn)行分層分析，也有助于觀察 MSCs 的預(yù)防效果。

探索性研究

影響 HSCT 后 GvHD 和臨床預(yù)后的因素復(fù)雜，不同臨床研究中 GvHD 的發(fā)生率和嚴(yán)重性等經(jīng)常存在差異，可能很難為觀察 MSCs 的預(yù)防作用提供可靠的歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。為了探索 MSCs 不同劑量、給藥頻率或給藥周期的預(yù)防效果，建議在探索性研究中采用合理的隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。如果考慮探索性/確證性研究的適應(yīng)性無縫設(shè)計(jì)，建議參考《藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》。

關(guān)鍵確證性研究

MSCs  預(yù)防 GvHD  的關(guān)鍵確證性研究的目標(biāo)可能包括明確MSCs 相對(duì)于現(xiàn)有預(yù)防方案的有效性或安全性優(yōu)勢(shì)，建議采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，采用基于現(xiàn)有預(yù)防方案的疊加治療（Add-on）設(shè)計(jì)或者與現(xiàn)有預(yù)防方案頭對(duì)頭比較（head-to-head）的設(shè)計(jì)，并基于研究目標(biāo)選擇合適的優(yōu)效性或非劣效設(shè)計(jì)。建議統(tǒng)一各研究中心現(xiàn)有預(yù)防方案的藥物選擇，減少中心間系統(tǒng)差異對(duì)研究結(jié)果的影響。

3 、治療 GvHD 的臨床研究

受試者因素

MSCs 開展治療性臨床研究時(shí)，受試者在試驗(yàn)期間可能會(huì)聯(lián)合使用激素或其他二線藥物，申辦方在設(shè)計(jì)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照藥物或聯(lián)合治療藥物的選擇，可能需要參考國(guó)內(nèi)外臨床進(jìn)展和診療指南的推薦更新。通過合理的對(duì)照設(shè)置，不僅有利于評(píng)估聯(lián)合用藥是否增加受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)，而且有利于評(píng)估 MSCs 在聯(lián)合用藥中的有效性。盡管國(guó)內(nèi)二線治療尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，近年來的臨床進(jìn)展顯示，二線治療藥物的選擇可能影響 MSCs 臨床療效的評(píng)估，例如，JAK1/2 抑制劑在急性和慢性 GvHD 患者中均顯示了明顯優(yōu)于其它二線治療藥物的臨床獲益[7, 8]，目前我國(guó)已批準(zhǔn)JAK1/2 抑制劑用于治療糖皮質(zhì)激素或其他系統(tǒng)治療應(yīng)答不充分的12歲及以上 aGvHD 患者，ROCK2 抑制劑用于治療糖皮質(zhì)激素或其他系統(tǒng)治療應(yīng)答不充分的12歲及以上 cGvHD 患者，MSCs 在該人群中開展臨床研究時(shí)，有必要通過合理的對(duì)照設(shè)計(jì)和研究假設(shè)，觀察 MSCs 相對(duì)于現(xiàn)有推薦治療的臨床優(yōu)勢(shì)。

探索性研究

申辦方可能通過探索性研究確定合適的 MSCs 劑量、給藥頻率和治療周期等，初步觀察 MSCs 在不同人群中相對(duì)現(xiàn)有治療的療效或安全性優(yōu)勢(shì)，確定后續(xù)試驗(yàn)的目標(biāo)治療人群。如果在探索性研究中觀察 MSCs 相對(duì)于現(xiàn)有治療方案的療效或安全性優(yōu)勢(shì)，建議采用合理的隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。如果在經(jīng)過二線以上治療人群中開展臨床研究，方案中應(yīng)明確二線治療藥物的選擇和治療失敗的判斷標(biāo)準(zhǔn)。如果考慮確證性研究的適應(yīng)性無縫設(shè)計(jì)，建議參考《藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》。

關(guān)鍵確證性研究

關(guān)鍵確證性研究設(shè)計(jì)應(yīng)充分反映 MSCs 的治療作用，在一線或二線治療人群中開展關(guān)鍵確證性研究時(shí)，治療目標(biāo)可能包括發(fā)現(xiàn) MSCs 相對(duì)于現(xiàn)有治療方案的有效性或安全性優(yōu)勢(shì)。建議采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，采用基于現(xiàn)有治療方案的疊加治療（Add-on）設(shè)計(jì)或者與現(xiàn)有治療方案頭對(duì)頭比較（head-to-head）的設(shè)計(jì)，并根據(jù)研究目標(biāo)采用合適的優(yōu)效性或非劣效設(shè)計(jì)。建議明確現(xiàn)有方案的藥物選擇，減少中心間系統(tǒng)差異對(duì)研究結(jié)果的影響。

原則上不建議采用單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)于多藥治療失敗、缺乏有效治療手段的人群或 MSCs 有特殊治療優(yōu)勢(shì)的人群，可能通過單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供支持上市的關(guān)鍵性證據(jù)。采用該類研究方法時(shí)，應(yīng)通過探索性研究為受試者篩選標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期臨床獲益等試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供明確依據(jù)。方案中應(yīng)明確治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)，開展單臂臨床試驗(yàn)前建議與藥審中心溝通。

（五） 受試者隨訪

GvHD 的治療和控制是一個(gè)長(zhǎng)期過程，尤其是對(duì)于 cGvHD 患者，受試者經(jīng)常在治療期結(jié)束后出院在當(dāng)?shù)亟邮苤委熀驮u(píng)估，由于 GvHD 的異質(zhì)性和治療多樣性，受試者的規(guī)范隨訪和管理對(duì)于保證 GvHD 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量尤其重要。受試者接受 MSCs 治療后長(zhǎng)期隨訪的常規(guī)建議，建議參考《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

GvHD 臨床隨訪中需要采集的數(shù)據(jù)非常多樣，包括各受累器官的臨床表現(xiàn)、合并用藥的類型和劑量變化、不良事件情況、復(fù)發(fā)和無復(fù)發(fā)生存等臨床轉(zhuǎn)歸以及患者報(bào)告的生活質(zhì)量評(píng)估等，申辦方可能需要對(duì)研究者和受試者進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)和溝通，提高受試者的依從性，減少方案偏離。建議采用標(biāo)準(zhǔn)化量表，根據(jù)研究目標(biāo)制定標(biāo)準(zhǔn)化的病例報(bào)告表，采用國(guó)內(nèi)外已形成共識(shí)的方法和標(biāo)準(zhǔn)，收集用于臨床試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估的隨訪數(shù)據(jù)，避免不同研究者評(píng)估能力的差異影響臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量。

同時(shí)，設(shè)置合理的隨訪間隔進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，評(píng)估過于頻繁可能不足以觀察到受試者疾病狀態(tài)的變化，并且增加隨訪的困難程度，而間隔過長(zhǎng)的隨訪可能會(huì)遺漏間隔期內(nèi)受試者治療和疾病狀態(tài)的變化，難以反映試驗(yàn)組與對(duì)照組間的療效差異。

三、 與藥審中心的溝通

GvHD  的預(yù)防和治療存在多樣性，不同適用人群和治療目標(biāo)的方案差異較大，而且近年來臨床研究的進(jìn)展較為迅速。因此，藥審中心對(duì) MSCs 開展防治 GvHD 臨床試驗(yàn)的研究建議，可能會(huì)隨著國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)展及時(shí)更新，申辦方可以就臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵問題與藥審中心及時(shí)進(jìn)行溝通，以提高相關(guān)產(chǎn)品的研究和申報(bào)效率，盡快滿足患者的臨床需求。

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