罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)

指導(dǎo)原則

（試行）

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2024 年 1 月

一、概述

罕見病一般指罕見的疾病、稀有的疾病，是相對于常見病、多發(fā)病而言，是一大類散落在各個疾病系統(tǒng)的不同疾病的總稱。目前全球無統(tǒng)一的罕見病定義，世界各國罕見病定義的表述方式通常為發(fā)病率或患病率或患病人數(shù)?！吨袊币姴《x研究報告2021》將我國罕見病定義為“新生兒發(fā)病率低于1/10 000，患病率低于 1/10 000，患病人數(shù)低于 14 萬的疾病；符合其中一項的疾病，即為罕見病”。國內(nèi)目前通過罕見病目錄形式對罕見病進行管理。2018 年 5 月和 2023 年 9 月，中國國家衛(wèi)健委等部委聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病目錄》和《第二批罕見病目錄》，分別收錄 121 和 86 種(類)罕見病。截至 2024 年 1 月，在中國國家罕見病注冊系統(tǒng)已注冊疾病 176 種/類。美國《孤兒藥法案》中將罕見病定義為在美國累及少于 20 萬人的疾病。加拿大衛(wèi)生部將罕見病定義為危及生命、嚴(yán)重衰弱或嚴(yán)重慢性疾病，且只累及到非常少的患者（通常低于每 10,000 人中 5 人）。

大約 80% 的罕見病由單基因缺陷導(dǎo)致，基因治療是治療罕見病的重要手段之一。

基因治療產(chǎn)品是指通過修飾或操縱基因的表達或改變活細胞的生物學(xué)特性，從而達到治療目的的產(chǎn)品，主要作用機制包括正常基因替換致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修飾的基因等方式?；蛑委煯a(chǎn)品包括質(zhì)粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、細菌或細胞以及基于基因編輯技術(shù)的產(chǎn)品等。使用基因治療產(chǎn)品用于罕見病治療主要考慮針對其病因治療，以期達到永久或半永久治療疾病的目的。目前國內(nèi)在研的基因治療產(chǎn)品多集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、血液疾病、眼部疾病等領(lǐng)域。

本指導(dǎo)原則將結(jié)合罕見病特征、基因治療產(chǎn)品特征，對罕見病基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)提出建議，為罕見病基因治療產(chǎn)品開展臨床試驗提供參考。

本指導(dǎo)原則旨在為按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關(guān)法律法規(guī)開展基因治療產(chǎn)品研發(fā)和注冊申報的申辦方，提供關(guān)于基因治療產(chǎn)品治療罕見病臨床試驗的技術(shù)建議，內(nèi)容不具有強制性。

此外，有關(guān)臨床試驗的共性規(guī)定與要求，申請人還應(yīng)參照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）等既往國內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。對于一般藥物臨床試驗需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)的內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

本指導(dǎo)原則中的觀點僅代表當(dāng)前對基因治療產(chǎn)品治療罕見病臨床試驗的一般性認識，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有情況。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗的進展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。在研發(fā)過程中可按照具體問題具體分析的原則，根據(jù)非臨床研究得到的數(shù)據(jù)和既往相關(guān)品種的研究結(jié)果，科學(xué)設(shè)計臨床試驗，及時完善試驗設(shè)計和風(fēng)險管理計劃。開始基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗之前，建議申請人與藥審中心溝通臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案。本指導(dǎo)原則旨在提出基因治療產(chǎn)品針對罕見病治療的臨床試驗中普遍適用的技術(shù)指導(dǎo)。對于未能覆蓋的問題，鼓勵申請人積極與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流。

二、 一般考慮

針對擬申請適應(yīng)癥開展臨床調(diào)研是不可或缺的。通過研究了解該罕見病的主要發(fā)病人群、發(fā)病機制、發(fā)病率/患病率、診斷方法及其準(zhǔn)確率、臨床表現(xiàn)/特征、以及治療現(xiàn)狀、疾病預(yù)后、未滿足的臨床需求等，獲得相對充分的疾病臨床數(shù)據(jù)。罕見病臨床現(xiàn)狀可通過疾病自然史研究、患者登記平臺、臨床工作人員調(diào)研、文獻報道等方式獲得。

盡可能在研發(fā)早期確認具有相關(guān)性的特異性的生物標(biāo)志物，并充分利用目標(biāo)適應(yīng)癥已公開的罕見?。ɑ蛳嚓P(guān)疾?。┑难芯拷Y(jié)果。一些生物標(biāo)志物或臨床終點與罕見病的病理生理學(xué)密切相關(guān)，例如關(guān)鍵生物合成途徑中缺失的代謝產(chǎn)物，在這種情況下，生物標(biāo)志物的變化可用于指導(dǎo)劑量選擇，有時可提示基因治療產(chǎn)品的活性。

三、臨床試驗設(shè)計要點

在用于治療罕見病的基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)過程中，建議考慮下列關(guān)鍵因素：

1.受試者

罕見病臨床試驗的受試人群的選擇應(yīng)基于已有的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，選擇合適的研究人群。申請人應(yīng)考慮擬入選的受試人群是否適合證明產(chǎn)品的有效性與安全性。臨床試驗入選疾病不同嚴(yán)重程度的受試者時需要綜合考慮患者的獲益風(fēng)險比和在目標(biāo)人群中是否能夠充分收集產(chǎn)品的不良反應(yīng)。重度或晚期罕見病受試者其罕見病本身的臨床表現(xiàn)可能與基因治療產(chǎn)品導(dǎo)致的不良反應(yīng)相混淆。處于疾病更早期的受試者可能從治療中獲益更多，但是疾病更晚期的受試者的臨床需求更強烈。申請人可根據(jù)基因治療產(chǎn)品自身特點選擇合適的人群，并建議在產(chǎn)品研發(fā)早期首先選擇更優(yōu)獲益風(fēng)險比的人群開展臨床試驗。

基因治療產(chǎn)品可能產(chǎn)生永久性非預(yù)期效應(yīng)，對健康人群存在長期潛在的風(fēng)險。另外，基因治療產(chǎn)品給藥可能需要通過侵入性操作把產(chǎn)品遞送到人體特定位置，例如：視網(wǎng)膜下腔注射、顱內(nèi)給藥、鞘內(nèi)注射等，操作過程中可能引起不良反應(yīng)。特別是將產(chǎn)品遞送到像中樞神經(jīng)系統(tǒng)等相對敏感的位點時，由于采用侵入性操作將對整體的治療帶來更大的風(fēng)險，因此罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗，通常不納入健康受試者。

一般情況下開展臨床試驗首先選擇成人受試者，但是大多數(shù)罕見病在較小年齡段即確診，因此兒童入組罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗時需考慮倫理和監(jiān)管等因素。申請人如計劃首先在兒童受試者中開展首次人體試驗，應(yīng)明確立題依據(jù)，充分評估安全性風(fēng)險。無有效治療手段，且在成年后出現(xiàn)不可避免的嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡的罕見病，可考慮從較小年齡人群開展臨床試驗。

針對基因缺陷引起的罕見病，申請人應(yīng)對受試者進行相關(guān)基因檢測，有助于入組準(zhǔn)確的受試人群。同一基因內(nèi)的基因缺失或不同位點的功能改變性突變都能夠?qū)е录膊?，基因治療產(chǎn)品在治療不同基因表型的患者時可能顯示不同的安全性和有效性。因此早期了解這一情況有助于設(shè)計臨床試驗。如果缺乏有效的基因診斷方法導(dǎo)致基因治療產(chǎn)品針對不同基因表型患者產(chǎn)生療效差異，則可能需要在研發(fā)早期開發(fā)伴隨診斷方法。

與基因治療產(chǎn)品的任何組分相關(guān)的預(yù)存抗體都可能對患者的安全性產(chǎn)生潛在風(fēng)險，并影響產(chǎn)品的有效性。經(jīng)基因治療產(chǎn)品治療后產(chǎn)生的針對基因治療產(chǎn)品的抗體可能會影響再次給藥。需要考慮開發(fā)預(yù)存抗體和針對基因治療產(chǎn)品的抗體的伴隨診斷方法，以指導(dǎo)目標(biāo)人群用藥。

2.研究設(shè)計

基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗中，由于罕見病病例數(shù)少，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)量有限，可能無法在各期臨床試驗中分別納入特定的受試者。因此，建議在整個臨床開發(fā)階段充分收集每例受試者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括不良事件、療效結(jié)局、生物標(biāo)志物等。這些數(shù)據(jù)可能對后續(xù)研究的設(shè)計，例如研究人群和終點的選擇，具有重要意義。研究設(shè)計需要考慮下列因素：

（1）通常認為隨機對照試驗是確定有效性和安全性的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計。鼓勵在基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗研發(fā)早期（包括首次人體試驗）即采用隨機對照設(shè)計。

如果可行，推薦使用安慰劑對照，以便更好地分析安全性和有效性數(shù)據(jù)。如果設(shè)有多個劑量組，考慮在每個劑量組中隨機分配部分受試者接受安慰劑。

為了更好分析基因治療產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)在罕見病不同分期或嚴(yán)重程度患者中的區(qū)別，申請人可考慮基于疾病分期、嚴(yán)重程度進行分層隨機化。

（2）一些有累及特定器官的罕見病或者靶向特定器官的基因治療，例如遺傳性皮膚病等，可考慮采用受試者自身對照設(shè)計。這種設(shè)計避免了受試者間對照時可能存在的受試者間變異性問題。如果基因治療產(chǎn)品發(fā)揮的是局部治療效果，采用自身對照可能更為合適。

（3）如果難以開展隨機對照試驗，可考慮單臂試驗等替代性的設(shè)計方法，單臂試驗也應(yīng)設(shè)置合理的對照，例如采用歷史數(shù)據(jù)作為外部對照。在這種情況下，了解罕見病的疾病自然史至關(guān)重要。疾病自然史數(shù)據(jù)可以為合理設(shè)置歷史對照提供依據(jù)，但前提是歷史對照人群和受試人群在人口統(tǒng)計學(xué)、伴隨治療、疾病狀態(tài)及其他相關(guān)因素方面應(yīng)盡量一致。在無法開展隨機對照試驗但已獲得充分的疾病自然史數(shù)據(jù)的情況下，申請人可考慮基于現(xiàn)有治療的罕見病的臨床數(shù)據(jù)（如有）設(shè)定療效目標(biāo)值或臨床終點。如果不能提供充分的疾病自然史數(shù)據(jù)，也可考慮增設(shè)導(dǎo)入期。

（4）當(dāng)受試者數(shù)量少，受試者之間的臨床分期、生理狀態(tài)差異較大時，考慮采用可充分利用有限受試者數(shù)據(jù)的試驗設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方法。例如：臨床試驗采用一個不可能在疾病自然發(fā)展過程中出現(xiàn)的臨床指標(biāo)變化程度作為評價標(biāo)準(zhǔn)，有助于對小樣本量臨床試驗的結(jié)果進行解釋，并控制樣本量在可行性允許的范圍。

（5）臨床方案應(yīng)采取措施盡可能減少偏倚，例如設(shè)置盲法對照、采用獨立委員會評估臨床結(jié)局等。

3.給藥方案

設(shè)計罕見病臨床試驗時可通過所有可用的信息來源（例如：非臨床研究數(shù)據(jù)、已公開的研究結(jié)果、類似產(chǎn)品的經(jīng)驗、相關(guān)患者人群的經(jīng)驗）為基因治療產(chǎn)品的劑量選擇、給藥間隔等提供依據(jù)。

充分利用非臨床研究數(shù)據(jù)（疾病動物模型和體外研究），某些情況下，評估非臨床研究數(shù)據(jù)可能是預(yù)估人體起始有效劑量的唯一方法?？筛鶕?jù)體外酶動力學(xué)研究及其他相關(guān)模型獲得額外的信息以指導(dǎo)劑量選擇。

對于在患有嚴(yán)重或危及生命的罕見病受試者中進行的早期臨床試驗，理想情況下，起始劑量選擇潛在的有效劑量，之后再通過探索確定最佳治療劑量。

如果基因治療產(chǎn)品單次給藥的基因表達或療效隨時間降低，可考慮重復(fù)給藥。重復(fù)給藥后可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答增強，在這種情況下，需要通過研究基因治療產(chǎn)品的免疫原性與臨床表現(xiàn)（例如：有效性下降、安全性風(fēng)險升高）的關(guān)系，以明確重復(fù)給藥的獲益風(fēng)險。

4.有效性評價

通過臨床試驗評價基因治療產(chǎn)品有效性應(yīng)符合藥物研發(fā)的一般原則。某些情況下，評價基因治療產(chǎn)品臨床獲益時，需要在上市前和上市后額外考慮基因治療產(chǎn)品的一些自身特點，例如：基因治療產(chǎn)品表達的蛋白生物活性可能不同于傳統(tǒng)意義的酶替代療法的生物活性。

若罕見病尚無明確的特異性療效終點。選擇終點時可考慮下列因素：

（1）申請人在產(chǎn)品研發(fā)開始時盡可能充分地了解罕見病的病理生理學(xué)和疾病自然史，這將有助于確定主要療效終點，也可有助于選擇具有臨床意義的潛在替代終點。

（2）如擬采用替代終點申請上市，申請人應(yīng)提供充分的數(shù)據(jù)，以支持替代終點與臨床獲益的相關(guān)性。

（3）申請人應(yīng)確定對罕見病患者有意義且因為接受基因治療產(chǎn)品而出現(xiàn)的明確的臨床獲益。

（4）通過對受試者開展持續(xù)的臨床評價與監(jiān)測，了解受試者接受治療前后的癥狀和體征的變化。

（5）鼓勵患者參與研發(fā)?；颊叩囊庖娫谒幬镅邪l(fā)的所有階段都能體現(xiàn)其重要意義和價值。在罕見病基因治療產(chǎn)品研發(fā)立題、整體研發(fā)計劃、臨床試驗開始前、臨床試驗實施中以及完成臨床試驗后等各個階段，都能夠納入患者來全程參與。患者體驗數(shù)據(jù)可提供基因治療產(chǎn)品臨床獲益相關(guān)的其他重要信息。在罕見病藥物研發(fā)中，鼓勵應(yīng)用患者報告結(jié)局（patient-reported outcome , PRO）以反映藥物對罕見病患者生活質(zhì)量、體驗的改善和其臨床價值，并將 PRO 作為對主要終點的重要支持性數(shù)據(jù)。鼓勵開發(fā) PRO 量表，并進行方法學(xué)驗證，也可考慮將 PRO 開發(fā)為主要終點之一或關(guān)鍵次要終點，并與監(jiān)管機構(gòu)溝通將 PRO 作為主要終點支持監(jiān)管決策的可行性。

5.安全性評價

罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗安全性評價的內(nèi)容和時間點應(yīng)基于對患者的疾病、基因治療產(chǎn)品的了解，包括給藥頻率、非臨床研究以及藥學(xué)信息，以及擬定產(chǎn)品或相關(guān)產(chǎn)品的既往人體經(jīng)驗（如適用）。

基因治療產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，需要基于罕見病的嚴(yán)重程度和預(yù)期獲益風(fēng)險進行判斷，申請人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。

基因治療產(chǎn)品給藥后在人體內(nèi)通常會長期存在，引起人體的永久或長期的變化達到治療效果，但同時也伴隨著長期的安全性風(fēng)險，例如：基因表達失控影響人體正常生理功能與代謝，基因整合可能讓鄰近的基因激活或者失活，產(chǎn)生良性或者惡性腫瘤等。因此，為了評估安全性需要對受試者進行長期的觀察。長期隨訪觀察的考慮要素包括基因組整合活性、長期表達、非預(yù)期的生物分布、免疫原性、基因治療產(chǎn)品對生殖的潛在影響、脫落與傳播、受試者造血、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、與腫瘤相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)等?？筛鶕?jù)產(chǎn)品特征和疾病信息制定長期隨訪計劃。有關(guān)長期隨訪的臨床試驗技術(shù)評價具體內(nèi)容要求建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則。

對于整合到基因組中的基因治療產(chǎn)品，應(yīng)提供非臨床研究中關(guān)于插入位點、克隆擴增等的數(shù)據(jù)，并參考同類品種，建議在技術(shù)可行的情況下進行插入位點、克隆擴增等的監(jiān)測，例如：當(dāng)用整合載體轉(zhuǎn)導(dǎo)造血干細胞時，需要進行這種類型的監(jiān)測。

6.統(tǒng)計學(xué)考慮

原則上，罕見病藥物的關(guān)鍵研究設(shè)計的樣本量需要根據(jù)統(tǒng)計學(xué)相關(guān)原則，基于對于主要終點的統(tǒng)計假設(shè)而確定。對于數(shù)據(jù)分析，也應(yīng)選擇與設(shè)計相對應(yīng)的統(tǒng)計方法?？蓞⒖己币娂膊∷幬锱R床研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則。

7.免疫原性研究

針對基因治療產(chǎn)品一種或多種組分（例如：載體、目的蛋白）的先天性或獲得性免疫應(yīng)答可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性。早期開發(fā)檢測方法以檢測預(yù)存抗體和針對基因治療產(chǎn)品的抗體，有利于入組準(zhǔn)確人群，并了解抗體的產(chǎn)生與安全性和有效性的相關(guān)性，對產(chǎn)品研發(fā)至關(guān)重要。建議在整個臨床試驗期間監(jiān)測抗體的產(chǎn)生。

8.藥代動力學(xué)研究和藥效學(xué)研究

確定基因治療產(chǎn)品的持久性及其活性的持續(xù)時間，也是基因治療產(chǎn)品臨床試驗評價的重要內(nèi)容。通過尋找在生物體液或組織、細胞中載體或病毒存在的證據(jù)來評估產(chǎn)品的持久性，通過尋找生理效應(yīng)（例如：目的蛋白表達、生物標(biāo)志物的變化）來評估活性。這些評估的樣本可以來源于給藥部位或預(yù)期表達部位，也可以是攜帶病毒排出的生物體液，例如：尿液、淚液等。

建議關(guān)注臨床樣本采集方式、樣本采集頻率和監(jiān)測周期的持續(xù)時間。探索藥效學(xué)指標(biāo)與有效性終點的關(guān)系，從而更好地指導(dǎo)基因治療產(chǎn)品研發(fā)。

9.合并用藥

臨床試驗受試者可能會繼續(xù)使用在研究開始前就已經(jīng)使用的藥物用以治療合并疾病或者罕見病本身，例如停藥可能造成重大風(fēng)險。如果合并藥物不會影響基因治療產(chǎn)品安全性和有效性的判定，則可繼續(xù)使用已上市藥物。合并用藥的劑量建議在特定時間段內(nèi)規(guī)律使用（例如直至主要療效判定的這段時間），且在臨床方案中予以說明。

四、風(fēng)險管理

基因治療產(chǎn)品治療罕見病的風(fēng)險管理應(yīng)貫穿產(chǎn)品的全生命周期，結(jié)合基因治療產(chǎn)品作用機制、給藥途徑、非臨床安全性信息和同類產(chǎn)品已知安全性信息，制定詳細的風(fēng)險管理措施并嚴(yán)格執(zhí)行。

1.基因治療產(chǎn)品治療罕見病風(fēng)險管理的總體考慮

基于疾病自然史的研究結(jié)果在臨床試驗中制定疾病特異性的風(fēng)險控制措施，當(dāng)研究有新發(fā)現(xiàn)時及時優(yōu)化風(fēng)險控制措施。

罕見病基因治療產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)選擇在對適應(yīng)癥有較為豐富診療經(jīng)驗的研究中心開展，尤其是當(dāng)臨床試驗中納入了高風(fēng)險人群，例如納入快速進展且危及生命的罕見病患者，建議組織多學(xué)科團隊進行風(fēng)險管理。

基因治療產(chǎn)品本身及其表達的蛋白質(zhì)有可能誘發(fā)局部或全身免疫應(yīng)答（包括先天性免疫應(yīng)答和/或獲得性免疫應(yīng)答），這種免疫應(yīng)答可導(dǎo)致炎癥、體內(nèi)基因表達顯著減少甚至消失、轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞破壞，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)，例如：自身免疫性疾病、肝毒性等。申請人利用藥品研發(fā)早期開發(fā)的檢測方法，對受試者免疫反應(yīng)進行監(jiān)測。對于研究中發(fā)生不良事件的受試者，應(yīng)盡量收集該事件發(fā)生時及恢復(fù)時的血液標(biāo)本以評估該事件與免疫反應(yīng)的可能相關(guān)性。受試者預(yù)存抗體對基因治療產(chǎn)品安全性可能產(chǎn)生潛在影響，入組時可對受試者相關(guān)抗體進行檢測。為減輕免疫反應(yīng)對基因治療產(chǎn)品安全性與有效性的影響，在臨床試驗中如需使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，應(yīng)密切監(jiān)測受試者使用過程中的不良反應(yīng)。

基因治療載體可能存在靶器官毒性，例如部分腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）載體型別存在肝毒性，建議申請人根據(jù)產(chǎn)品非臨床研究與同類產(chǎn)品臨床研究經(jīng)驗確定載體的毒性靶器官與主要毒性靶器官、不良反應(yīng)類型與病理特點，以便在臨床試驗過程中針對特定器官制定風(fēng)險控制措施，申請人可通過限定入排標(biāo)準(zhǔn)不納入可能產(chǎn)生靶器官毒性的高風(fēng)險人群，并在臨床試驗過程中密切監(jiān)測該器官功能，必要時采取針對性治療措施以控制風(fēng)險。

建議在基因治療產(chǎn)品研發(fā)早期即探索病毒排出特征，以評估向環(huán)境和周圍人群傳播的風(fēng)險并制定防控措施。

基因治療產(chǎn)品給藥后在人體內(nèi)通常會長期存在，伴隨著長期的安全性風(fēng)險，根據(jù)長期隨訪獲得的安全性信息及時更新基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險管理措施、研究者手冊、說明書等相關(guān)文件，如果在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)重大安全性問題，應(yīng)及時向監(jiān)管部門報告。

如果基因治療產(chǎn)品通過手術(shù)或者侵入性操作來給藥，產(chǎn)品的給藥技術(shù)將直接影響產(chǎn)品的安全性風(fēng)險，對臨床試驗中負責(zé)操作的人員開展特殊給藥方法培訓(xùn)并且撰寫標(biāo)準(zhǔn)操作流程有助于增加產(chǎn)品給藥的安全性。對給藥過程進行仔細記錄和觀察有助于確定操作者是否按照方案要求給藥，這些記錄也有助于確定給藥操作的區(qū)別與臨床結(jié)果的相關(guān)性，找到改進臨床給藥的方法。即使給藥未成功，也應(yīng)對受試者由于給藥操作或者預(yù)處理產(chǎn)生的風(fēng)險進行監(jiān)測。

對于快速進展危及生命或者致畸致殘的罕見病，受試者可能由于在研的基因治療產(chǎn)品缺乏療效或療效減退導(dǎo)致病情加重而產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。對于這類罕見病應(yīng)在臨床試驗期間開展更頻繁的療效評價與安全性監(jiān)測。如果有可用的補救治療手段，應(yīng)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.在兒童中開展罕見病基因治療風(fēng)險的考慮

申請人應(yīng)根據(jù)罕見病在兒童群體中的特性及兒童生理特點制定額外的風(fēng)險控制措施?；蛑委煯a(chǎn)品可能會影響兒童器官系統(tǒng)的正常生長發(fā)育，例如：生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)等，應(yīng)在臨床試驗中監(jiān)測與評估治療對這些系統(tǒng)的潛在影響。理論上兒童接受基因治療產(chǎn)品后的藥物長期安全性風(fēng)險較成人更高，因此，對兒童開展長期隨訪以評估產(chǎn)品安全性及對發(fā)育的影響非常重要，特別是針對嬰兒或者年幼兒童的試驗。

3.從臨床試驗設(shè)計角度考慮

在基因治療產(chǎn)品研發(fā)早期研究數(shù)據(jù)尚缺乏時，同時向數(shù)名受試者給藥可能會使受試者面臨較大風(fēng)險。通常首次人體試驗受試者之間設(shè)置合理的入組間隔（至少起始劑量組），并設(shè)置合理的劑量遞增規(guī)則與劑量限制性毒性定義，這樣可以限制可能暴露于非預(yù)期安全性風(fēng)險的受試者數(shù)量。探索性試驗階段的入組間隔的時間，應(yīng)足夠觀察到產(chǎn)品的急性不良反應(yīng)。劑量遞增規(guī)則、劑量限制性毒性定義應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)品的特點、罕見病的嚴(yán)重程度以及受試者的耐受程度，并參考非臨床研究數(shù)據(jù)、同類產(chǎn)品臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)制定。

由于對基因治療產(chǎn)品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度與發(fā)生率缺乏了解，應(yīng)設(shè)計合理的試驗中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)。中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確定義不良事件的嚴(yán)重程度、數(shù)量或者比例，嚴(yán)重不良事件與死亡的數(shù)量或比例，一旦滿足中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)后應(yīng)立即暫停入組與給藥，直到安全性問題被解決。通過修改臨床試驗方案，可能會降低受試者的風(fēng)險，包括修改入排標(biāo)準(zhǔn)、降低給藥劑量、改變預(yù)處理方式與給藥方法、改變臨床隨訪計劃等，對于方案的修訂應(yīng)符合科學(xué)、完整、可操作、風(fēng)險可控的原則。合理的研究中止標(biāo)準(zhǔn)可以限制暴露于風(fēng)險的人數(shù)，讓研究者及時評估臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險，并且確保風(fēng)險保持在一個可接受的范圍。

罕見病患者人數(shù)少，臨床信息的獲取有限，國內(nèi)外基因治療產(chǎn)品上市品種較少，治療罕見病可參考的臨床經(jīng)驗十分有限。本指導(dǎo)原則無法涵蓋罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗的所有問題。申請人應(yīng)始終圍繞基因治療產(chǎn)品的臨床價值評估獲益與風(fēng)險，針對研發(fā)過程中的關(guān)鍵技術(shù)問題與監(jiān)管部門及時進行溝通。

參考文獻

1.  全國罕見病學(xué)術(shù)團體主委聯(lián)席會議，《中國罕見病定義研究報告 2021》，2021.

2.  國家衛(wèi)生健康委員會、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局，第一批罕見病目錄，2018.

3.  國家衛(wèi)生健康委、科技部、工業(yè)和信息化部、國家藥監(jiān)局、國家中醫(yī)藥局、中央軍委后勤保障部，第二批罕見病目錄，2023.

4.  中國國家罕見病注冊系統(tǒng):

https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/case-count-home.html

5.  美國,  孤兒藥法案, 97-414，1983.

6.  美國,  孤兒藥法案, 98-551，1984

7.  Minister Ambrose Announces Patient Involvement Pilot for Orphan Drugs, 2014,

https://www.canada.ca/en/news/archive/2014/08/minister-ambrose-announces-patient-involvement-pilot-orphan-drugs.html

8. U.S.FDA, Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Rare Diseases, 2020.

9.  國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），2021.

10.  國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則（試行），2022.

11.  國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（試行），2022.

12.  國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，患者報告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行），2022.

13.  U.S.FDA, Draft Guidance For Industry: Rare Deseases: Early Drug Development and the Role of Pre-IND Meetings, 2018.

14.  U.S.FDA,  Guidance  For  Industry:  Considerations  for  the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products, 2015.

15. U.S.FDA, Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products, 2013.