中國(guó)CAR-T細(xì)胞治療：快速崛起，前景光明
國(guó)際知名刊物《柳葉刀-血液病學(xué)》（The Lancet Haematology，IF=30.153）刊登了三篇關(guān)于細(xì)胞治療的評(píng)論性綜述，闡述細(xì)胞治療在中國(guó)的應(yīng)用進(jìn)展。
嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成功。首次開(kāi)展抗CD20 CAR-T細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)以來(lái)，CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)大量增長(zhǎng)，中國(guó)研究人員在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床前研究方面取得重要進(jìn)展。
● 中國(guó)臨床試驗(yàn)
中國(guó)已注冊(cè)了714項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療的臨床研究，其中510項(xiàng)ClinicalTrials.gov試驗(yàn)，204項(xiàng)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)試驗(yàn)（圖1）。CAR-T細(xì)胞治療的研究中心主要位于中國(guó)東部沿海經(jīng)濟(jì)城市。CAR-T細(xì)胞治療在中國(guó)被最廣泛地應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是B系惡性腫瘤。此外，中國(guó)的調(diào)查人員也有積極擴(kuò)展CAR-T細(xì)胞適用惡性疾病以外的臨床環(huán)境，如自身免疫性疾病、傳染性疾病和phems綜合癥。
圖1 中國(guó)與美國(guó)的CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)范圍和分布
● 中國(guó)新藥應(yīng)用研究
迄今為止，來(lái)自32家中國(guó)生物制藥公司的73種CAR-T細(xì)胞相關(guān)的研究新藥應(yīng)用這些公司已提交給中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），其中36種被批準(zhǔn)用于人體臨床試驗(yàn)。急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是CAR-T細(xì)胞正在測(cè)試的最常見(jiàn)的適應(yīng)癥之一。兩種抗CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，阿基侖賽和瑞基奧侖賽，治療復(fù)發(fā)或難治性大b細(xì)胞淋巴瘤，分別于6月和7月通過(guò)NMPA檢查，目前已商業(yè)化用于患者。
● 積極的政策和法規(guī)刺激CAR-T細(xì)胞治療
在《中華人民共和國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展十三五”》中，中國(guó)政府提出了擴(kuò)大基因組學(xué)和其他生物技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。在國(guó)家一級(jí)政策的指導(dǎo)下，有關(guān)部門(mén)發(fā)布了行動(dòng)法規(guī)，以促進(jìn)細(xì)胞療法的發(fā)展。
● CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展，有足夠的資本支持
自國(guó)務(wù)院關(guān)于藥品、醫(yī)療器械審批流程改革的意見(jiàn)發(fā)表以來(lái)，中國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)始迅速開(kāi)發(fā)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，資金不斷增加。中國(guó)細(xì)胞治療公司累計(jì)籌集了237億美元的資金，復(fù)合年增長(zhǎng)率為45%，有109筆公開(kāi)宣布的金融交易。
圖2 中國(guó)CAR-T細(xì)胞治療的資金支持和企業(yè)發(fā)展
● 龐大的患者基礎(chǔ)和快速增長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)系統(tǒng)
中國(guó)擁有14.13億人口，是全球最大的患者集體。在過(guò)去的15年里，患者對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)不斷增加，患者的參與也在增加。根據(jù)Informa制藥情報(bào)試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)的全球臨床試驗(yàn)份額從14%（13582中的1875）增長(zhǎng)到26%（13992中的3641）。
● 新的靶點(diǎn)
在注冊(cè)的中國(guó)臨床研究中，對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，CD19仍然是主要靶點(diǎn)，其次是CD22和BCMA。聯(lián)合治療策略和多靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療經(jīng)常以CD19、CD20、CD22和BCMA為靶點(diǎn)。
在急性髓系白血病中，創(chuàng)新的雙靶向的抗CLL1-CD33 CAR-T細(xì)胞顯示出陽(yáng)性療效。在T細(xì)胞來(lái)源的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療方面CD5和CD7新靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化為臨床治療提供新方案。實(shí)體腫瘤中，CAR-T細(xì)胞治療的作用仍有待探索，但新的靶點(diǎn)正在出現(xiàn)，如GPC3和Claudin18.2。CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于非惡性疾病，如用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗CD19-BCMA CAR-T細(xì)胞，以及用于艾滋病患者的靶向Hiv-1gp120的CAR-T細(xì)胞。
● 增強(qiáng)功能
①中國(guó)科學(xué)家設(shè)計(jì)具有共刺激的第三代CAR來(lái)改進(jìn)CAR-T細(xì)胞，增強(qiáng)抗白血病作用；
②阻斷免疫檢查點(diǎn)受體方面取得的進(jìn)展；
③各種其他的生化修飾來(lái)增加CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤特性；
④對(duì)藥物和CAR-T細(xì)胞組合策略的研究；
⑤新的體外培養(yǎng)方案；
⑥雞尾酒CAR-T細(xì)胞治療。
● 精確調(diào)節(jié)
FITC-HM-3雙功能分子（FHBM）提高CAR-T細(xì)胞區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的能力，而且能夠控制它們的活性和細(xì)胞毒性。FITC?葉酸偶聯(lián)物作為中間開(kāi)關(guān)可以降低毒性和增加CAR-T細(xì)胞治療肺癌的療效。使用含有iCasp9自殺基因的抗CD19 CAR-T細(xì)胞使研究人員能夠消除異常激活的CAR-T細(xì)胞。
● 異基因CAR-T細(xì)胞治療
異體HSCT供體來(lái)源的CAR-T細(xì)胞接收來(lái)自T細(xì)胞受體的激活信號(hào)，靶向異體抗原和來(lái)自白血病細(xì)胞上抗原的信號(hào)。與自體CAR-T細(xì)胞相比，這種雙重信號(hào)通路提高了抗白血病的療效。
● 多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞治療
ipsc衍生的抗CD19 CAR誘導(dǎo)的T細(xì)胞具有誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的完整功能。從人類(lèi)多能干細(xì)胞可生成更多功能性的嗜酸性粒細(xì)胞，并在腫瘤模型中顯示出殺腫瘤能力。
圖3 中國(guó)CAR-T細(xì)胞治療的進(jìn)展
資料來(lái)源：
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00291-5/fulltext
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