嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品

申報上市臨床風(fēng)險管理計劃

技術(shù)指導(dǎo)原則

2021年11月

目錄

一、概述 

二、主要內(nèi)容

 三、安全性說明

（一）一般考慮 

（二）CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險

 四、藥物警戒活動

（一）常規(guī)藥物警戒活動

（二）特殊藥物警戒活動

五、風(fēng)險最小化措施

（一）常規(guī)風(fēng)險最小化措施

（二）額外風(fēng)險最小化措施

六、參考文獻(xiàn)

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品

申報上市臨床風(fēng)險管理計劃

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述 

嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）-T 細(xì)胞（CAR-T）是指通過基因修飾技術(shù)，將病毒等載體導(dǎo)入自體或異體 T 細(xì)胞，從而表達(dá)由抗原識別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號激活區(qū)等組成的嵌合抗原受體（CAR）而形成的一種可以識別某種特定抗原的 T 細(xì)胞。CAR-T 輸注到患者體內(nèi)后，可與腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原相結(jié)合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞達(dá)到治療腫瘤的目的。CAR-T 對多種血液淋巴系統(tǒng)腫瘤顯示了較好的臨床效果，對實(shí)體瘤治療也表現(xiàn)出了較大的治療潛力。目前已有多個產(chǎn)品經(jīng)美國、歐盟、中國批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥涉及復(fù)發(fā)/難治的急性 B 淋巴細(xì)胞白血病和 B 細(xì)胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。由于 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)和作用機(jī)制，在開展臨床試驗(yàn)過程中也暴露出了細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome, CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS）等不良反應(yīng)，還有淋巴細(xì)胞清除術(shù)預(yù)處理等治療相關(guān)的其它操作引起的血細(xì)胞減少、感染等，如不及時采取妥當(dāng)?shù)木戎未胧┛赡軐?dǎo)致嚴(yán)重后果。除自體來源的 CAR-T 細(xì)胞外，移植供體來源 CAR-T 細(xì)胞以及通用型 CAR-T 細(xì)胞也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。由于它們的新穎性、復(fù)雜性和技術(shù)特異性，可能會給患者帶來遠(yuǎn)期的、潛在的安全性風(fēng)險。

為促進(jìn)及早發(fā)現(xiàn)此類風(fēng)險并提供有效的風(fēng)險控制措施，本指

導(dǎo)原則在借鑒 ICH E2E 藥物警戒計劃、《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》和國內(nèi)外風(fēng)險管理計劃相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，列舉了 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險，以及常規(guī)和本類產(chǎn)品特異的額外藥物警戒活動和風(fēng)險最小化措施。CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險識別應(yīng)盡早開始，并在整個研發(fā)過程中持續(xù)進(jìn)行，以在可能的情況下預(yù)防風(fēng)險的發(fā)生或?qū)L(fēng)險最小化。隨著對風(fēng)險認(rèn)知的變化，應(yīng)及時更新風(fēng)險管理計劃。本指導(dǎo)原則包括 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容，重點(diǎn)就撰寫CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品風(fēng)險管理計劃時的特殊考慮進(jìn)行描述，CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃還應(yīng)參考 ICH E2E、《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》以及我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。隨著技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)研究數(shù)據(jù)的積累，本指導(dǎo)原則也將適時進(jìn)行更新。 

二、主要內(nèi)容 

CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品申報上市風(fēng)險管理計劃的主要內(nèi)容應(yīng)包括安全性說明、藥物警戒活動、上市后有效性研究計劃、風(fēng)險最小化措施。 

安全性說明是一個關(guān)于藥物重要的已確認(rèn)風(fēng)險，重要的潛在風(fēng)險，和重要的缺失信息的摘要。主要包括適應(yīng)癥流行病學(xué)、重要的已確認(rèn)風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險、重要的缺失信息等。 

藥物警戒活動的目的是控制風(fēng)險，包括常規(guī)藥物警戒活動、特殊藥物警戒活動等。與其他藥品相同，CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后必須執(zhí)行常規(guī)藥物警戒活動，如不良反應(yīng)的收集、分析和報告。因 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品重要的已確認(rèn)/潛在風(fēng)險中可能有不確定因素影響對風(fēng)險的認(rèn)知，或需要對重要缺失信息作進(jìn)一步研究，因此應(yīng)當(dāng)考慮特殊的藥物警戒活動，如長期安全性隨訪。

上市后有效性研究計劃包括附條件批準(zhǔn)要求的強(qiáng)制性有效性研究、監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的強(qiáng)制性有效性研究、申辦方承諾/計劃開展的其他有效性研究等。 

風(fēng)險最小化措施的目的是預(yù)防或降低風(fēng)險的發(fā)生，包括常規(guī)風(fēng)險最小化措施、額外風(fēng)險最小化措施等。藥品說明書是最重要的常規(guī)風(fēng)險最小化措施的工具。對于 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品來說，還應(yīng)采取額外的風(fēng)險最小化措施如上市許可持有人對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的評估和認(rèn)證、開展醫(yī)務(wù)人員和患者的教育培訓(xùn)、發(fā)放患者提示卡等。 

三、安全性說明 

（一）一般考慮 

安全性說明包括藥物重要的已確認(rèn)風(fēng)險，重要的潛在風(fēng)險和重要的缺失信息。CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性風(fēng)險較高，應(yīng)在產(chǎn)品整個研發(fā)過程中持續(xù)進(jìn)行風(fēng)險識別，以預(yù)防和降低風(fēng)險。根據(jù) CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，其安全性風(fēng)險可能包括：CRS、ICANS、治療后感染尤其是相應(yīng)的遲發(fā)性感染、腫瘤溶解綜合征、針對正常組織細(xì)胞的在靶脫瘤效應(yīng)（ontarget/off-tumor）、遺傳物質(zhì)整合到宿主基因組中和/或基因編輯等原因有可能導(dǎo)致的染色體異常及基因突變、誘導(dǎo)自身免疫或免疫原性反應(yīng)、出現(xiàn)移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重、由于 CAR-T 細(xì)胞用藥錯誤/用藥不當(dāng)而造成傷害等。此外，接受 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品前使用化療藥物、單克隆抗體等進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除治療（清淋預(yù)處理）引起不良反應(yīng)也應(yīng)給予特別關(guān)注。 

（二）CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險 

根據(jù)產(chǎn)品從生產(chǎn)、運(yùn)輸、處理、給藥、隨訪等流程的時間順序，將關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險列舉如下。以下所列舉的風(fēng)險并非全部，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性、作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制、非臨床研究和臨床試驗(yàn)中暴露的安全性信息等來制定CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險管理計劃。 

1.與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲存和分配相關(guān)的對患者造成的風(fēng)險 

1.1 疾病傳播的風(fēng)險：應(yīng)考慮 T 細(xì)胞的來源（自體或異體），可能存在與傳染病有關(guān)的風(fēng)險（如病毒）。 

1.2 致瘤性的風(fēng)險：應(yīng)考慮產(chǎn)品特征，所使用整合性載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒或轉(zhuǎn)座子等）將外源基因插入到基因組中可能會插入到原癌基因附近激活該基因、或所使用基因編輯技術(shù)可能會對基因組產(chǎn)生非目的的靶向，導(dǎo)致患者腫瘤風(fēng)險增加。 

1.3 與產(chǎn)品的制備、儲存、運(yùn)輸和分配有關(guān)的風(fēng)險（如保存、冷凍和解凍過程）、冷鏈或其他類型受控溫度條件被突破的風(fēng)險、與產(chǎn)品穩(wěn)定性有關(guān)的風(fēng)險，這可能會影響 CAR-T 細(xì)胞的生物學(xué)活性進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗，各種可能會影響 CAR-T 細(xì)胞的生物學(xué)活性進(jìn)而導(dǎo)致不能如期治療的風(fēng)險。 

2.與產(chǎn)品作用相關(guān)的風(fēng)險 

2.1 T 細(xì)胞激活引起的 CRS、ICANS、其它神經(jīng)毒性等。 

2.2 CAR-T 細(xì)胞攻擊表達(dá)靶抗原的正常組織細(xì)胞，從而引起的正常組織損傷或免疫缺陷等。 

2.3 長期安全性風(fēng)險，如持續(xù)低丙種球蛋白血癥或無丙種球蛋白血癥導(dǎo)致的感染風(fēng)險、惡性腫瘤和自身免疫性疾病。 

2.4 因免疫原性反應(yīng)引起的過敏反應(yīng)、產(chǎn)生中和抗體等。 

3.與患者基礎(chǔ)疾?。ɑ驖撛诩膊。┗蚺c合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險 

3.1 與患者自身情況如腫瘤負(fù)荷、合并移植物抗宿主病等相關(guān)的風(fēng)險。 

3.2 對患者或供者細(xì)胞進(jìn)行預(yù)期和非預(yù)期基因修飾有關(guān)的風(fēng)險，如細(xì)胞凋亡、功能改變、惡性腫瘤。 

3.3 與預(yù)處理相關(guān)的風(fēng)險，如淋巴細(xì)胞清除術(shù)用化療藥物或處理并發(fā)癥時使用免疫抑制劑等。 

3.4 診斷或治療之前、目前伴隨或未來可能出現(xiàn)的各種疾病對 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的潛在影響。 

4.與給藥程序和給藥方式有關(guān)的對患者造成的風(fēng)險 

4.1 與操作或產(chǎn)品注射相關(guān)的風(fēng)險。 

4.2 與產(chǎn)品劑量錯誤和/或用藥錯誤等有關(guān)的風(fēng)險。 

5.與患者不良事件處理相關(guān)的風(fēng)險出現(xiàn)不良事件時，急救措施或藥物的可及性及其風(fēng)險。 

6.其他尚未排除的風(fēng)險，如與患者生殖和遺傳相關(guān)的風(fēng)險等。 

四、藥物警戒活動 

（一）常規(guī)藥物警戒活動 

CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的常規(guī)藥物警戒活動應(yīng)包括不良事件的收集、處理、隨訪、分析評估；不良反應(yīng)和定期安全性更新報告的提交；附條件批準(zhǔn)產(chǎn)品按要求開展的臨床試驗(yàn)中對可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）和研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）的提交；對產(chǎn)品安全性特征的持續(xù)監(jiān)測。必要時與監(jiān)管機(jī)構(gòu)及時溝通。 

（二）特殊藥物警戒活動 

為識別、定性或定量描述 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全風(fēng)險，補(bǔ)充缺失信息，應(yīng)采取特殊藥物警戒活動。包括但不限于：持續(xù)開展針對接受產(chǎn)品治療患者的長期安全性隨訪，并通過研究收集和評估 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品在獲批適應(yīng)癥人群中的安全性和療效。 

建立產(chǎn)品從生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用到后續(xù)隨訪的全鏈條管理體系，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時可對應(yīng)到特定產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)可追溯。 

五、風(fēng)險最小化措施 

風(fēng)險最小化措施包括常規(guī)風(fēng)險最小化措施和額外風(fēng)險最小化措施，上市許可持有人應(yīng)該對風(fēng)險最小化措施是否有效進(jìn)行評估。 

（一）常規(guī)風(fēng)險最小化措施 

CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的常規(guī)風(fēng)險最小化措施包括：通過說明書和標(biāo)簽等載體中相關(guān)項(xiàng)目如【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】、【用法用量】等部分傳遞藥品存在的風(fēng)險，并提供管理該風(fēng)險的常規(guī)風(fēng)險最小化措施的臨床建議。在風(fēng)險信息發(fā)生變化時，應(yīng)及時更新說明書和標(biāo)簽。 

（二）額外風(fēng)險最小化措施 

為進(jìn)一步降低 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全風(fēng)險，保護(hù)患者，應(yīng)采取額外風(fēng)險最小化措施。主要包括上市許可持有人對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的評估和認(rèn)證、開展醫(yī)務(wù)人員和患者的教育培訓(xùn)并保證培訓(xùn)效果、發(fā)放患者提示卡等。在出現(xiàn)教育材料中某環(huán)節(jié)相關(guān)的大量不良反應(yīng)或出現(xiàn)新的安全性信息時，需考慮對教育材料進(jìn)行評估和適時更新。 

1.上市許可持有人對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的評估和認(rèn)證 

為了最大限度地降低與 CAR-T 細(xì)胞用藥相關(guān)的安全風(fēng)險，上市許可持有人應(yīng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估和認(rèn)證。應(yīng)至少包括單采（如需）、輸注前處理（如復(fù)融、稀釋等）、輸注、不良反應(yīng)處理（如急救人員、設(shè)備、藥品等）等過程的硬件、軟件、人員資質(zhì)等方面。 

2.開展醫(yī)務(wù)人員和患者的教育培訓(xùn)和發(fā)放患者提示卡 

上市許可持有人應(yīng)開展醫(yī)務(wù)人員和患者的教育培訓(xùn)，醫(yī)務(wù)人員的教育培訓(xùn)材料應(yīng)至少包括以下方面： 

? CAR-T 產(chǎn)品簡介 

? 適應(yīng)癥 

? 細(xì)胞采集（如需） 

? 淋巴細(xì)胞清除術(shù) 

? 產(chǎn)品儲存和使用過程說明（如產(chǎn)品的儲存條件、產(chǎn)品配制、給藥、剩余產(chǎn)品和包裝的處理的標(biāo)準(zhǔn)操作程序） 

? 產(chǎn)品已知的不良反應(yīng)（如 CRS、ICANS 等） 

? 給藥后對不良反應(yīng)的監(jiān)測包括出院后與患者的定期聯(lián)系和評估 

? 對不良反應(yīng)的管理及相關(guān)急救藥品的配備要求（如輸注后出現(xiàn) CRS，根據(jù)分級給予相應(yīng)的治療） 

? 長期安全性隨訪方案 

? 可追溯性（如將批號信息記錄在患者的病歷和患者的提示卡中，在報告不良反應(yīng)時提供產(chǎn)品標(biāo)識信息） 

? 不良反應(yīng)的報告程序 

? 告知患者產(chǎn)品相關(guān)風(fēng)險信息和提醒患者如出現(xiàn)相關(guān)癥狀

或體征及時攜帶患者提示卡就醫(yī) 

患者的教育培訓(xùn)材料應(yīng)采用通俗易懂的語言，內(nèi)容包括產(chǎn)品相關(guān)信息，如產(chǎn)品簡介、給藥過程、產(chǎn)品安全風(fēng)險、風(fēng)險監(jiān)測計劃、報告不良反應(yīng)的重要性和程序等。 

患者提示卡包括致醫(yī)務(wù)人員信息和患者提示信息，致醫(yī)務(wù)人員信息中告知患者已接受 CAR-T 產(chǎn)品治療，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，患者提示信息中告知風(fēng)險的嚴(yán)重性和及時就醫(yī)的必要性，如出現(xiàn)某些癥狀時即刻就醫(yī)。 

藥品注冊申請人應(yīng)切實(shí)提高主體意識，在 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)過程中和產(chǎn)品上市后持續(xù)識別風(fēng)險、控制風(fēng)險，以最大限度地保障患者的用藥安全。 

六、參考文獻(xiàn) 

[1] ICH. E2E Pharmacovigilance Planning. 2004 [2] NMPA.《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》. 2021

[3] EMA. Guideline on safety and efficacy follow-up and risk management of Advanced Therapy Medicinal Products. 2018

[4] NMPA. 細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.2017

[5] CDE. 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.2021

[6] 中國研究型醫(yī)院協(xié)會. CAR-T 細(xì)胞治療 NHL 毒副作用臨床管理路徑指導(dǎo)原則. 2021