對于初創(chuàng)企業(yè)來講，在企業(yè)發(fā)展早期，資金、團隊、過往經(jīng)驗方面都存在一定的短板，如何降低藥物研發(fā)風險，提升研發(fā)效率加快產(chǎn)品管線推進進程以順利獲得融資是企業(yè)家首要考慮的問題。如何解決這些問題，構成了CGT企業(yè)將相關業(yè)務外包給CDMO的動機。主要原因包括：

當然，以上幾點原因其實在很大程度上也適用于其他領域CXO的應用需求場景，但CGT CDMO不同的幾點還在于，CGT領域的生產(chǎn)外包率遠遠高于其他領域以及CGT CDMO在解決市場需求的延續(xù)性上也“更勝一籌”。

據(jù)J.P.Morgan 統(tǒng)計，CGT CDMO行業(yè)的外包率預估超過65%，而小分子和大分子CDMO的行業(yè)外包率目前約在40%附近。不僅是初創(chuàng)企業(yè)對于CCGT CDMO有強烈的需求，成熟的CGT研發(fā)企業(yè)也在積極尋求專業(yè)CDMO的服務；CGT行業(yè)的繁榮發(fā)展和未來前景為CGT CDMO的持續(xù)發(fā)展提供了足夠大的想象空間。

與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，CGT行業(yè)需要的研發(fā)投入更高，因此，CGT企業(yè)對于利用專業(yè)的外包研發(fā)生產(chǎn)團隊以降低成本的需求很高。CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)化學藥更高的研發(fā)生產(chǎn)要求是導致CGT行業(yè)研發(fā)費用高的主要原因之一。基因/細胞治療研究曾經(jīng)在過去的很長一段時間中，因為安全性問題被停滯。在近幾年行業(yè)復蘇后，為了保證產(chǎn)品的安全性，對于GMP體系的建立提出了極高的要求。

因此，CGT行業(yè)對于研發(fā)和生產(chǎn)的要求遠遠大于傳統(tǒng)藥物。以CAR-T療法為例，因其具有不同于傳統(tǒng)化藥和生物藥的諸多特點，對包括細胞培養(yǎng)和基因穩(wěn)定要求高，對環(huán)境極其敏感，易受多種因素（溫度、二氧化碳濃度、濕度）的影響。而作為遞送外源基因的載體，病毒載體需要同時滿足能嚴格控制外源基因表達、實現(xiàn)持續(xù)且可控的治療作用、具有靶細胞特異性、低毒副作用等相關條件。

目前，CGT產(chǎn)品開發(fā)的主要瓶頸之一即是病毒載體工藝及大規(guī)模GMP生產(chǎn)的工藝復雜、產(chǎn)能短缺和制備周期較長，這也限制了整個CGT行業(yè)的發(fā)展，同時也是CGT產(chǎn)品標出“天價”的主要原因之一。病毒載體的生產(chǎn)被公認是CGT行業(yè)的主要挑戰(zhàn)和業(yè)界攻克方向，影響著CGT公司能否順利地從小規(guī)模試驗轉(zhuǎn)向大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。FDA前局長Scott Gottlieb博士曾表示“病毒載體的工業(yè)化量產(chǎn)能力是制約基因藥物發(fā)展的瓶頸之一?！彼€指出，基因治療標準審查時間有大約80%花在了生產(chǎn)和質(zhì)量問題上。

復雜的技術機制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)、嚴苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，使得CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。CGT CDMO相較于其他領域外包需求“更勝一籌”的持續(xù)性體現(xiàn)在成熟CGT對于CDMO的積極需求上。以推出全球首款CAR-T產(chǎn)品的跨國大藥企Novartis為例。Novartis與CDMO企業(yè)Oxford BioMedica公司簽訂了數(shù)年的合同，為其已上市基因療法產(chǎn)品Kymriah提供制造過程中所需要的病毒載體。包括像聯(lián)合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T產(chǎn)品的Kite/Gilead也赫然簽訂了CDMO外包服務協(xié)議。

通過將部分關鍵試劑/非核心輔料產(chǎn)品外包，藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗上，而無需浪費更多的時間來建立符合GMP標準的相關生產(chǎn)設備和其它資源。

除去CGT初創(chuàng)/上市企業(yè)對于CDMO本身的需求之外，判斷CGT CDMO市場需求是否可持續(xù)的另外一點，在于CGT行業(yè)的未來發(fā)展趨勢。

CGT為腫瘤、罕見病、慢病及其他難治性疾病提供了全新的治療理念和手段，具備了一般藥物可能無法企及的長期性、治愈性療效，有希望徹底治愈疾病。因此，伴隨CGT的研究在很早之前就已經(jīng)大量展開。國外幾款CGT產(chǎn)品的連續(xù)獲批，更是刺激了全球?qū)τ贑GT產(chǎn)品研發(fā)的熱情。

據(jù)《Alliance for Regenerative Medicine 》數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年處在臨床研發(fā)階段的細胞和基因療法藥物的數(shù)量為1220項，相比2015年的631項實現(xiàn)翻倍。我們可以直接感受到細胞和基因療法行業(yè)的研究數(shù)目呈爆發(fā)式的增長。有文獻預測，2026年細胞和基因療法藥物臨床項目數(shù)量有可能達到11000項，倘若真的實現(xiàn)，就意味著細胞和基因療法行業(yè)以及相關的CDMO行業(yè)將進入爆發(fā)式發(fā)展階段。

以病毒載體工藝及大規(guī)模GMP生產(chǎn)工藝為例

基因遞送是CGT中的關鍵挑戰(zhàn)，技術迭代速度較快，是CDMO平臺化價值的體現(xiàn)。

基因遞送方法可分為三類：（1）非病毒載體+化學方法，主要利用脂質(zhì)體及其類似物如陽離子多聚體、融合脂質(zhì)體等遞送遺傳物質(zhì)，主要優(yōu)勢為制備簡單、無免疫原性、可運載不同大小，不同類型的遺傳物質(zhì)等；（2）非病毒載體+物理方法，主要利用電穿孔、基因槍等方法提高細胞膜通透性、或直接將遺傳物質(zhì)送入靶細胞；（3）病毒載體，通過病毒感染細胞實現(xiàn)基因的遞送；上述三類方法中病毒載體對DNA進行進一步包裝，由于適用范圍廣、高通量、可整合的特點，最常用于細胞基因治療（2002-2017年CAR-T臨床試驗中95%使用病毒載體）。

我們認為對于細胞基因治療CDMO而言，病毒載體是當下已被驗證最為充分的技術路徑，短期看需求量大，為CDMO創(chuàng)造機會。而長期隨著新型遞送系統(tǒng)如納米脂質(zhì)顆粒結合基因編輯等技術的發(fā)展，不排除技術迭代的可能，頭部CDMO公司應當具有自主研發(fā)能力支撐技術平臺的拓展。

病毒載體可分為整合型與非整合型，慢病毒（整合型）與腺相關病毒（非整合型）成為應用主流。從載體類型看，病毒載體可分為整合型與非整合型病毒載體，前者將治療基因整合到宿主基因組中，實現(xiàn)編碼轉(zhuǎn)基因的長期表達；后者治療基因在細胞核中表現(xiàn)為獨立的染色體外元件，表達水平較高但表達時間短；從生產(chǎn)方式看，病毒載體分為復制型病毒載體與非復制型病毒載體，復制型病毒載體可將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，在整合酶介導下將cDNA插入到核區(qū)，再通過宿主細胞對cDNA的轉(zhuǎn)錄完成新病毒的復制；非復制型病毒則需要包裝系統(tǒng)，通過共轉(zhuǎn)染的方式得到病毒組裝所需的各類組件，完成病毒載體的組裝。

整合型病毒中的慢病毒與非整合病毒中的腺相關病毒應用比例不斷提高，成為當前病毒載體中的主流。我們以2020年英國ATMP（前沿治療藥物）臨床試驗中的基因遞送載體為例，腺相關病毒占比達39%（非整合型病毒），慢病毒占比為37%（整合型病毒），是最主流的病毒載體。

主要原因為：1）慢病毒（以HIV-1病毒為基礎，也是逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種）相對逆轉(zhuǎn)錄病毒（一般指γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒）有更強的嗜性，能夠感染非分裂細胞，同時在安全性上較逆轉(zhuǎn)錄病毒有所進步；2）腺相關病毒（AAV）的宿主范圍極為廣泛，可長時間穩(wěn)定地表達目的基因，同時其免疫原性較低，因而在非整合型病毒中應用較多。

慢病毒生產(chǎn)的難點之一在于共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒的設計，病毒的安全性與穩(wěn)定表達能力是主要考察指標。慢病毒載體的包裝系統(tǒng)一般由兩部分組成，即包裝成分和載體成分。包裝成分由HIV-1基因組去除了包裝、逆轉(zhuǎn)錄和整合所需的順式作用序列構建，能夠反式提供產(chǎn)生病毒顆粒所必需的蛋白；載體成分則與包裝成分互補，即含有包裝、逆轉(zhuǎn)錄和整合所需的順式作用序列，同時具有異源啟動子控制下的多克隆位點及在此位點插入的目的基因。

慢病毒包裝系統(tǒng)已演替到第四代，其安全性與穩(wěn)定表達能力大大提升。慢病毒的安全性問題主要包括：1）序列片段的隨機插入導致致瘤性；2）復制型慢病毒（RCL）的產(chǎn)生導致額外的感染性病毒顆粒。

在維持慢病毒穩(wěn)定表達能力的基礎上，慢病毒包裝系統(tǒng)不斷改進以優(yōu)化上述安全性問題，包括：1）敲除非必需的HIV輔助蛋白（第二代）；2）敲除HIV tat基因（HIV反式激活因子基因）同時讓促進HIV基因表達的Rev基因單獨表達，并將包裝質(zhì)粒的5’LTR啟動子替換為CMV等啟動子，形成4質(zhì)粒系統(tǒng)以降低RCL風險（第三代）；3）減少野生型HIV-1基因組的大小，并通過重新定位將HIV-1包裝序列轉(zhuǎn)移到患者細胞，降低剪接成靶細胞的可能從而提升安全性。（第四代）

圖2 慢病毒包裝系統(tǒng)的質(zhì)粒設計

慢病毒生產(chǎn)的難點之二在于質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)的工藝控制與GMP工藝放大的困難，主要考察指標包括純度、滴度、及其他安全性指標。

純度：由于慢病毒生產(chǎn)需要3或4質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)，其工藝控制較難，生產(chǎn)過程易遭受未成功組裝病毒的污染，而下游的純化富集同樣會對慢病毒產(chǎn)品造成污染。慢病毒的質(zhì)量控制包括對BSA（牛血清蛋白）、HCP（宿主蛋白）、HCD（宿主DNA）、核酸酶、胰蛋白酶、質(zhì)粒等殘留的檢測。

工藝放大：常用的慢病毒生產(chǎn)細胞為293T細胞系，這類細胞可以在沒有貼壁載體的情況下迅速懸浮生長，適應商業(yè)化的大規(guī)模慢病毒GMP生產(chǎn)。但穩(wěn)定的懸浮細胞的培養(yǎng)需要對細胞系進行馴化，需注意多次傳代后的細胞株穩(wěn)定性，并需要利用3D懸浮培養(yǎng)系統(tǒng)等設備完成生產(chǎn)。

其他安全性指標：除檢測RCL外，慢病毒還需通過支原體、內(nèi)毒素、無菌檢查等放行檢測。

腺相關病毒生產(chǎn)的難點：1）多質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)法，生產(chǎn)規(guī)模&滴度&質(zhì)粒轉(zhuǎn)染效率受限，且較為耗時；2）構建穩(wěn)定細胞系，構建輔助腺病毒、AAV生產(chǎn)用細胞系時,可能產(chǎn)生較大的細胞毒性。采用HSV-1輔助制備AAV時，HSV-1病毒具有潛在的致病性和免疫原性，且其包膜蛋白容易受損，后續(xù)純化困難；3）桿狀病毒表達系統(tǒng)，桿狀病毒質(zhì)粒較大，桿狀病毒大量擴增過程中AAV元件表達框的穩(wěn)定性弱，桿狀病毒的基因組穩(wěn)定性易受傳代影響，毒種庫的生產(chǎn)成本較高，桿狀病毒及DNA相關物質(zhì)殘留等。

主要考察指標：上游考察關鍵工藝的開發(fā)與驗證，如多質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染或加入輔助病毒等工序中，應考察關鍵工藝參數(shù)的控制范圍及中間體驗收標準，如不同載體配比、轉(zhuǎn)染試劑用量、輔助病毒與生產(chǎn)細胞的感染復數(shù)等。

總結CGT領域病毒載體工藝及大規(guī)模GMP生產(chǎn)的工藝流程，我們認為從經(jīng)濟效益的角度看，專業(yè)化分工是未來行業(yè)發(fā)展的必然趨勢，這主要體現(xiàn)在：

然而，CGT領域的研發(fā)生產(chǎn)外包也存在較大挑戰(zhàn)，最重要的限制因素是藥企對知識產(chǎn)權泄密的擔心。盡管當前來看國內(nèi)企業(yè)出于自身發(fā)展和對IP泄露的擔心外包意愿受限，但我們認為隨著CGT產(chǎn)品商業(yè)化的加速到來，企業(yè)間競爭格局的成型、以及異體療法的突破，擁有工藝開發(fā)優(yōu)勢和經(jīng)驗（know-how）的CDMO公司勢必能獲得藥企的青睞。

CGT產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)不同于傳統(tǒng)藥品，主要體現(xiàn)以下幾個方面：

因此，規(guī)?；妮d體生產(chǎn)能力將是降低研發(fā)成本、上市后獲得價格優(yōu)勢的關鍵點。

CGT的發(fā)展離不開成熟的制造業(yè)，合同定制研發(fā)生產(chǎn)公司（contract development and manufacturing organization，CDMO）以豐富的生產(chǎn)開發(fā)經(jīng)驗、成熟的生產(chǎn)工藝條件、良好的生產(chǎn)質(zhì)控體系，給細胞制造業(yè)的成熟帶來了新的契機。

CDMO從臨床前研究、臨床試驗到商業(yè)化生產(chǎn)階段與企業(yè)的研發(fā)、采購、生產(chǎn)等整個供應鏈體系深度對接，為企業(yè)提供了全方位的工藝研發(fā)及規(guī)?；a(chǎn)服務，大大降低了企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)成本，提升了產(chǎn)品的上市速度。

目前，國內(nèi)外已有不少CDMO企業(yè)布局CGT產(chǎn)業(yè)。據(jù)弗若斯特沙利文分析，全球CGT的CMO/CDMO市場規(guī)模在迅速增長中，預計在2025年達到百億美元。

數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析

細胞基因治療是繼藥物治療、手術治療和放射治療之后的第四種疾病治療方式。細胞基因治療可分為細胞治療和基因治療，前者主要利用自體或異體細胞植入機體后治療疾病，后者通過引入外源基因至靶細胞內(nèi)，表達目的基因或修復異常基因來治療疾病。細胞基因治療最初誕生于歐美等發(fā)達國家，其最早可追溯至20世紀70年代。

傳統(tǒng)化學藥品和生物制品往往以蛋白質(zhì)為靶點進行設計開發(fā)，通過影響蛋白質(zhì)的表達情況來治療疾病，但是對于很多基因表達異常引起的罕見疾病和腫瘤疾病束手無策。而細胞基因治療產(chǎn)品直接靶向遺傳物質(zhì)進行設計開發(fā)，通過直接改變遺傳物質(zhì)的表達治療疾病，為無藥可醫(yī)的患者帶來了希望。而且由于直接影響遺傳物質(zhì)，細胞基因治療具有單次治療、長期獲益的優(yōu)點，大大減少了患者的治療頻率。

目前，國內(nèi)外已有超過20個細胞基因治療產(chǎn)品批準上市。但相對于化學藥品和生物制品的發(fā)展歷程來說，細胞基因治療領域的發(fā)展仍處于早中期階段。由于細胞基因治療產(chǎn)品的治療優(yōu)勢和廣闊的發(fā)展空間，大量大中小型企業(yè)布局細胞基因治療領域，全球市場規(guī)模急劇增長，預計在2025年達到三百億美元。

同時，國內(nèi)外監(jiān)管部門均出臺了相應的法規(guī)和政策來支持細胞基因治療領域的發(fā)展。比如美國FDA出臺法規(guī)逐步簡化監(jiān)管細胞基因治療產(chǎn)品，中國“十四五”規(guī)劃中，確定基因與生物技術為國家七大科技前沿攻關領域之一。

細胞基因治療的火熱也促進了CDMO行業(yè)的發(fā)展。由于細胞是細胞基因治療產(chǎn)品的基礎，細胞的數(shù)量和質(zhì)量對細胞基因治療產(chǎn)品的治療效果有著決定性的作用，因此生產(chǎn)數(shù)量合適、質(zhì)量合格的產(chǎn)品十分重要。而全球布局細胞基因治療的公司中中小企業(yè)數(shù)量十分龐大，但他們往往缺少足夠規(guī)模的GMP生產(chǎn)能力。

CDMO不僅具有豐富的細胞系和基因載體種類，而且具有成熟的細胞基因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝。中小企業(yè)與CDMO合作既可以加速產(chǎn)品的研發(fā)進度，又為產(chǎn)品的上市投產(chǎn)提供了保障。