“細胞基因治療近年來發(fā)展迅速，成為國際科技競爭的未來焦點，這一新型治療模式在行業(yè)整體遇冷中逆流而上，在資本寒冬下仍有很高熱潮。與普通治療相比，細胞治療療效顯著提高，且擁有優(yōu)先審評、加速審評、附條件審評等一系列支持。” 在近日舉行的2023中關村論壇平行論壇“未來產業(yè)創(chuàng)新發(fā)展論壇”中，中國國家癌癥中心、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院副院長李寧向21世紀經濟報道等媒體表示。

　　在細胞基因治療的商業(yè)化方面，華泰聯合證券董事總經理高元在論壇上向21世紀經濟報道等媒體表示，全球細胞與基因治療市場在快速擴容，中國市場也方興未艾，2025年可達到178億萬的市場規(guī)模，整體市場正處于高速發(fā)展中。

　　但同時，細胞治療在臨床應用中仍存在隱憂，李寧指出，首先，細胞治療雖然療效較好，但風險也較大；其次，細胞治療也面臨市場飽和的潛在可能，與PD-1/PDL1一樣，從創(chuàng)新到最后上市也將面臨梯度淘汰；同時，細胞治療的售價昂貴，使目前醫(yī)保難以覆蓋，臨床上可負擔患者群體有限；此外，細胞治療可開展醫(yī)療機構也存在局限。

　　在近日舉行的第七屆高瓴HCare全球健康產業(yè)峰會細胞與基因治療前沿論壇中，北京大學第三醫(yī)院血液科主任景紅梅介紹，在研發(fā)最為火熱的CAR-T領域，其治療目前仍存在安全性、療效和制備成功率的問題，在臨床治療中發(fā)現，并非所有患者都能成功制備出CAR-T。此外，對于終末期時疾病進展非?？斓幕颊撸绾谓槿隒AR-T治療的時機能夠給患者帶來最大獲益，仍需進一步探討。

　　李寧指出，細胞治療是一個“活的”藥物，其參考維度、療效相關維度和制備維度非常多，因此很難做到出廠時均一化和均質化，一直以來質控都是最大難題。在標準質控中，需要做到全程質控，進行密閉獨立生產、密閉運輸，以及進院質量放行檢測，且做到全程藥效保障?！澳壳?，在給藥途徑、制備途徑和原料方面未實現標準化，很難達到實踐中的預期效果，在臨床應用中就會存在問題，仍需各方面給予足夠重視?！?/p>

　　資本寒冬下CGT市場依舊火熱

　　在腫瘤治療領域，李寧介紹，基因細胞治療在近兩三年發(fā)展迅速，也成為整個國際領域科技競爭的未來焦點，全球在研腫瘤治療細胞藥物已有2756種，其中CAR-T數量最多， TCRT、NKT、TILs、NK等一系列細胞研發(fā)也在同時進行?！安煌I域、不同細胞都在進行相關研究，達到每年36%的增長率。其中，中國的創(chuàng)新非常有價值，在這條賽道中，我國在基礎研發(fā)方面并不落后，眾多科學家和企業(yè)家都有很好建樹?！?/p>

　　在上述高瓴HCare全球健康產業(yè)峰會中，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院血液學研究所副所院長張磊介紹，基因治療的主要模式分為兩種，基因載體和細胞治療，除CAR-T等細胞治療為，目前，很多基因治療通過病毒載體進行，即AAV病毒，可以將正確的基因帶入細胞。AAV病毒可以對神經心臟和血液肝臟產生侵蝕性，把特定靶機轉到特定位置，可以治療多種疾病，因此其靶向性最強。

　　“目前，AAV基因治療在國內處于高增長狀態(tài)，擁有未被滿足的需求，未來AAV基因治療不僅針對遺傳病，例如阿爾茨海默、帕金森等也是將要開發(fā)的領域，一旦將上述疾病通過基因治療解決，其市場規(guī)模將大幅擴大，未來發(fā)展有目共睹?！?張磊分析稱。

　　據介紹，全球CGT整體市場規(guī)模將在2025年達到305.4億美元，相比于2020年，每年復合增長率達到71%。中國的CGT市場規(guī)模在2025年也會達到25.9億美元，年復合增長率更是高達276%。

　　高元介紹，中國和全球的整個細胞與基因治療市場在快速擴容，中國市場也方興未艾，同時，全球大概有超過2300項CGT在研發(fā)和臨床進行中，中國有超過600多項在臨床當中，整體市場正處于一個高速發(fā)展過程中。雖然與美國相比，中國整體臨床進展還在早期階段，但可以看出，中國的追趕速度非常快，已出現金斯瑞、傳奇生物等全球領先企業(yè)，所以未來長期看好。。

　　高元也表示，目前CGT領域也是中國生物醫(yī)藥領域中最熱門的投資領域，特別在一級市場資本的融資。在生物醫(yī)藥行業(yè)，2022年是資本相對的寒冬，整體融資規(guī)模從2000多億下降到1000多億，但基因與細胞治療領域仍在持續(xù)上升，在2022年獲得170多億的私募一級市場融資，占到整體創(chuàng)新藥行業(yè)超過三分之一。同時，在細胞治療、基因治療、干細胞方面，無論在融資數量及金額中都保持領先。

　　對此，李寧表示，細胞治療具有獨特優(yōu)勢，在血液腫瘤中，與普通治療相比，細胞治療療效顯著提高，且細胞治療目前擁有優(yōu)先審評、加速審評、附條件審評等一系列支持，很多藥物在通過II期臨床試驗后上市，大幅縮短研發(fā)時間。

　　光大證券指出，與傳統(tǒng)小分子、大分子藥物相比，CGT藥物靶向生物遺傳信息傳遞的上游，理論上可以治療一切因蛋白質異常引發(fā)的疾病。通過對基因進行修復治療，其適應癥范圍廣闊，并具有一針治愈、從根解決的特性。CGT藥物單價高、療效好，且受益于上游審批加速、下游保險支持，正在進入商業(yè)化放量的黃金時代。

　　臨床應用仍存在隱憂

　　但與此同時，細胞治療在臨床應用中仍存在隱憂，李寧指出，首先，細胞治療雖然療效較好，但風險大，CNS時而可控時而不可控，有時CNS結果直接與療效相關?！凹毎委熞坏┏霈F細胞因子反應，能否成功救治和處理，對臨床端水平有很大挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生和患者是否愿意承擔該風險，同樣需要考慮。此外，細胞治療還面臨復雜的工藝和管理流程?！?/p>

　　其次，細胞治療還面臨市場飽和的潛在可能。李寧介紹，至今，共有1135種PD-1/PDL1為首的免疫檢查點抑制劑藥物在研，而僅有20余種獲批，同樣，在細胞治療領域，從創(chuàng)新到最后上市，也將面臨梯度淘汰?！癟細胞治療、基因治療是一項靶向、精準的治療，也是一項個體化治療，某種程度上而言都是個體化技術。因此，在研發(fā)設計之初，就應采取差異化方式，找到適合自身的突破性道路，針對未被滿足的臨床需求。”

　　同時，細胞治療的售價昂貴，李寧表示，細胞質量技術革新，相當于定制化高端服務，昂貴的售價也使目前醫(yī)保難以覆蓋，該類治療臨床上可負擔患者群體有限。因此，需要集約化、個體化，更加優(yōu)化生產，降低費用，使廣大患者能夠負擔。

　　張磊也指出，目前，市場中已經獲得AVV基因治療的產品有6款，價格都是非常昂貴，全球最昂貴的血液病B基因治療于去年11月在FDA批準上市，價格為350萬美元，成為全球第一昂貴的治療藥物。“目前認為世界上最貴的10種藥品都為基因或細胞治療藥物，說明其各方面的人力、研發(fā)和生產成本都十分昂貴，這也是科學家和醫(yī)生所面臨的重要問題?！?/p>

　　除售價昂貴使患者難以負擔為，細胞治療可開展醫(yī)療機構也存在局限。李寧指出，細胞治療的應用場景和應用數量并沒有明顯提高，是由于對細胞治療和基因治療整體而言，需要一系列學術性的采集和應用操作，例如在美國，并非所有醫(yī)院都可以進行細胞治療，只有經過認證的大型中心才可以進行，使受眾面臨較大限制。

　　“不同醫(yī)療機構、不同醫(yī)生使用細胞治療有相關資質認定要求，而目前細胞治療上市后，進院較為困難，這需要整個社會體系創(chuàng)建一套細胞治療和基因治療的一系列規(guī)范和認知，才能協(xié)作進行好?！崩顚帍娬{。

　　對于細胞基因治療中研發(fā)最為火熱的CAR-T領域，景紅梅介紹，CAR-T治療目前仍存在安全性、療效和制備成功率的問題，在臨床治療中發(fā)現，并非所有患者都能成功制備出CAR-T，由于患者此前接受多線治療后沒有足夠好的T細胞，無法成功制備。此外，還有些患者處于終末期階段，疾病進展非常快，在做CAR-T階段時，細胞制備出來后難以選擇時機，因此，在哪個時間點介入CAR-T治療能夠給患者帶來最大的獲益，是最重要的問題。

　　臨床應用關鍵在于質控

　　細胞治療研發(fā)與其他藥物研發(fā)的關鍵點有很大差別。李寧指出，細胞治療是一個“活的”藥物，其參考維度、療效相關維度和制備維度非常多。而相比之下，小分子藥物可能只需要考慮藥物劑量一個維度，即給藥劑量和間隔時間，臨床應用相對簡單。

　　“在細胞治療研發(fā)中，無論何種制劑、其中活性、CAR-T裝備效率和載體，以及細胞構建等一系列方法，很難做到出廠時的均一化和均質化，有很多影響療效和副作用的因素。因此，在研發(fā)過程中需與臨床充分結合，選擇一個最優(yōu)解。” 李寧分析稱，“因此，質控一直以來是最大難題，由于技術過于先進，對CDE的科學家而言，不但要了解新技術，還要通過個性化技術整理出體系化規(guī)范，十分困難?！?/p>

　　關于細胞治療的標準質控，李寧表示，需要進行全程質控，首先要進行密閉獨立生產，包括質粒、病毒和細胞，這涉及細胞培養(yǎng)時應如何選擇血清等相關物料，以及過程產品及終產品外來微生物檢測與殘余病毒檢測要求的問題；其次，是密閉運輸，其中涉及氣相液氮罐或液相液氮的選擇，以及什么是最合理灌裝方式的問題；此外，還需進行進院質量放行檢測，該方面則涉及醫(yī)院是否給予院內檢測，以及若檢測結果與申辦方提供報告不一致怎么辦的問題。

　　除全程質控外，李寧也指出，質控的核心問題還包括全程藥效保障，細節(jié)決定成敗，凍存細胞復蘇的細節(jié)包括溫度、速度和工序，決定最后輸注產品的活性，這就涉及如何保證醫(yī)院端具有完成相應工序的能力的問題。

　　如何開展好臨床試驗？李寧表示，取樣過程非常重要，對醫(yī)院端的原料而言，原料把控是十分重要的過程。根據在《新英格蘭》發(fā)表的第一篇腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）確證性臨床試驗，由來自荷蘭和丹麥的兩個研究中心進行，李寧介紹，該臨床試驗將實驗室和工廠設在醫(yī)院內部，而且在方案設計中，首次出現醫(yī)院分層，將醫(yī)院作為一項重要的分層標準進行評估，是一個很大的進步?！搬t(yī)生治療的差別往往比藥物間差距大。目前，藥物方面實現標準化，但給藥途徑、制備途徑和原料方面未實現標準化，因此很難達到實踐中的預期效果，在臨床應用中就會存在問題，仍需各方面給予足夠重視?！?/p>

來源： 21世紀經濟報道