相較于傳統(tǒng)的預(yù)防性疫苗，雖然都是通過(guò)體液免疫實(shí)現(xiàn)保護(hù)性效果，但mRNA的優(yōu)勢(shì)在于其強(qiáng)大的免疫激活能力、自佐劑能力以及靈活的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)流程。目前仍有很多傳染性疾病缺乏有效的預(yù)防手段，包括艾滋病病毒1型（HIV-1）、單純皰疹病毒（HSV）和呼吸道合胞病毒（RSV）等。另外，那些迅速出現(xiàn)、致死率高的急性病毒性疾病也需要更加快速、通用的疫苗開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

▲ 國(guó)內(nèi)臨床在研mRNA疫苗管線(xiàn)

近一年來(lái)，mRNA疫苗已經(jīng)在多個(gè)傳染病預(yù)防領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展：

2022年1月，Moderna和IAVI在實(shí)驗(yàn)性HIV疫苗抗原的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了第一次注射，5月在非洲開(kāi)始了mRNA HIV疫苗mRNA-1644的1期臨床試驗(yàn)；

2022年12月，BioNTech啟動(dòng)了預(yù)防性單純皰疹病毒2型（HSV-2）的mRNA候選疫苗BNT163的1期臨床試驗(yàn)；

2023年1月18日，Moderna宣布，其靶向呼吸道合胞病毒（RSV）的mRNA疫苗mRNA-1345在3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，將計(jì)劃在今年提交上市申請(qǐng)；但是其四價(jià)流感疫苗的3期臨床數(shù)據(jù)卻是喜憂(yōu)參半。

預(yù)防傳染性疾病絕不是mRNA的全部使命，用mRNA技術(shù)攻克腫瘤才是各大巨頭接下來(lái)的主戰(zhàn)場(chǎng)。mRNA在腫瘤抗原選擇上具有其獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，它能夠編碼多個(gè)甚至數(shù)十個(gè)抗原，并且可將細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)蛋白共同編碼，這對(duì)于應(yīng)對(duì)實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性與微環(huán)境抑制無(wú)疑是一項(xiàng)強(qiáng)有力的武器。

BioNTech公司創(chuàng)始人去年接受采訪時(shí)表示，預(yù)計(jì)其mRNA腫瘤疫苗將在2030年之前上市，公司在去年的ESCO年會(huì)上公布了其CAR-T+CARVac（表達(dá)抗原Claudin 6的mRNA疫苗）聯(lián)合治療Claudin6陽(yáng)性實(shí)體瘤1/2期臨床的初步數(shù)據(jù)，客觀緩解率為33%，疾病控制率達(dá)到了67%；

2022年12月13日，Moderna也公布了其個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗mRNA-4157在2b期臨床試驗(yàn)中與默沙東Keytruda聯(lián)合給藥的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，這一聯(lián)合療法將晚期黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。而這款mRNA疫苗可編碼多達(dá)34種新生抗原。

隨著研究的深入以及新技術(shù)的不斷迭代發(fā)展，CAR-T療法成本高、耗時(shí)長(zhǎng)以及可及性低的短板也逐漸有了多種解決方案，其中之一就是使用靶向性的遞送系統(tǒng)將mRNA編碼的CAR結(jié)構(gòu)基因送至目標(biāo)組織，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)生成CAR-T細(xì)胞。

目前可用于遞送編碼CAR基因mRNA的遞送載體有很多種，其中，納米制劑可以在體內(nèi)遞送至多種類(lèi)型的免疫細(xì)胞，在mRNA與免疫細(xì)胞療法的結(jié)合中極具前景。去年年初，在一篇發(fā)表在Science的文章中，研究人員通過(guò)LNP遞送mRNA成功實(shí)現(xiàn)了T細(xì)胞的重編程，成功研發(fā)出在體內(nèi)生成的、瞬時(shí)工程化 CAR-T 細(xì)胞療法。國(guó)內(nèi)遠(yuǎn)泰生物、優(yōu)卡迪、濟(jì)因生物、先博生物等公司已經(jīng)在mRNA-LNP體內(nèi)制備CAR-T/NK這一領(lǐng)域有所布局，并已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)的進(jìn)展。

mRNA可以提供基因編輯工具的瞬時(shí)表達(dá)，LNP的裝載量也有較大的延伸空間，這給體內(nèi)基因編輯的實(shí)現(xiàn)開(kāi)啟了新的機(jī)遇。相較于病毒遞送載體，LNP-mRNA系統(tǒng)的瞬時(shí)表達(dá)使得脫靶風(fēng)險(xiǎn)更小，免疫原性更低，同時(shí)可以避免病毒元件可能隨機(jī)整合進(jìn)基因組的風(fēng)險(xiǎn)，展現(xiàn)出了極大的應(yīng)用前景，目前已經(jīng)在臨床前和臨床試驗(yàn)中獲得應(yīng)用，mRNA巨頭Moderna也正積極布局于此。

早在2021年11月，Moderna與宏基因組學(xué)公司Metagenomi達(dá)成戰(zhàn)略合作，今年2月22日，Moderna又與Life Edit Therapeutics達(dá)成合作，以開(kāi)發(fā)體內(nèi)mRNA基因編輯療法；

2022年年初，輝瑞也與基因編輯領(lǐng)域的頭部企業(yè)Beam Therapeutics達(dá)成合作，利用其在mRNA/LNP方面的優(yōu)勢(shì)，共同推進(jìn)肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見(jiàn)遺傳疾病的體內(nèi)堿基編輯療法。

Intellia公司和再生元制藥公司合作在研的NTLA-2001同樣使用LNP進(jìn)行遞送，將靶向TTR基因的sgRNA與編碼Cas9蛋白的mRNA遞送到患者體內(nèi)，特異性敲除肝細(xì)胞內(nèi)的TTR基因，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的治療。該療法目前已進(jìn)入1期臨床，是mRNA-LNP技術(shù)向基因編輯領(lǐng)域滲透的最好案例。

mRNA也可以通過(guò)直接編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白（如細(xì)胞因子）、酶等功能蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)治療目的。目前，蛋白替代療法被廣泛用于多種罕見(jiàn)疾病治療，比如用凝血因子VIII、IX分別治療A型和B型血友病，用外源酶治療一系列溶酶體貯積癥。但是這些蛋白質(zhì)的天然來(lái)源非常有限，而通過(guò)人工合成重組蛋白也面臨著復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，技術(shù)門(mén)檻與成本極高，并且這些大分子往往無(wú)法穿過(guò)血腦屏障。mRNA的跨界或許將為這一療法帶來(lái)新機(jī)。

相較于疫苗而言，作為蛋白替代療法，需要在體內(nèi)表達(dá)的蛋白量更高，也可能需要在特定組織中完成翻譯后修飾來(lái)獲得完整功能，因此目前還面臨著翻譯效率以及遞送等方面的挑戰(zhàn)，阿斯利康/Moderna、BioNtech、Arcturus therapeutics等巨頭已經(jīng)率先在該方向布局。

Moderna的mRNA-3927已經(jīng)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)。這款療法通過(guò)編碼線(xiàn)粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶（PCC）的α和β亞基，經(jīng)由脂質(zhì)納米顆粒遞送進(jìn)患者體內(nèi)，嘗試使機(jī)體恢復(fù)PCC酶表達(dá)功能，以治療丙酸血癥。截至目前，mRNA-3927表現(xiàn)出了良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性和藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

mRNA的加入為抗體藥物的開(kāi)發(fā)也帶來(lái)了新思路，首先，通過(guò)mRNA在體內(nèi)表達(dá)抗體可延長(zhǎng)其半衰期；其次，通過(guò)合適的遞送系統(tǒng)進(jìn)行靶向遞送，可特異性地在目標(biāo)組織或器官中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分泌，降低毒副作用。

目前，已經(jīng)有mRNA編碼抗體的候選藥物進(jìn)入了臨床階段。

BioNtech治療Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的BNT141正在進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)，可在患者體內(nèi)編碼分泌型的IgG抗體；

Moderna編碼單克隆抗體的mRNA-1944同樣在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為基孔肯雅病毒。其首項(xiàng)基于健康受試者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在所有試驗(yàn)劑量中均檢測(cè)到了中和抗體；

與此同時(shí)，還有不少企業(yè)正在通過(guò)合作的方式入局這一賽道，例如，Neurimmune和Ethirs合作共研編碼單抗、治療新冠的吸入式mRNA藥物；CureVac正和Cenmab合作開(kāi)展一項(xiàng)基于編碼單抗來(lái)治療腫瘤的mRNA療法。

細(xì)胞因子這類(lèi)小分子蛋白質(zhì)作為治療藥物目前仍受到半衰期短、作用廣泛與多效、易導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)等問(wèn)題限制，因此至今僅有兩款相關(guān)產(chǎn)品獲批上市用于腫瘤治療。通過(guò)LNP-mRNA系統(tǒng)靶向性、瞬時(shí)性、組合協(xié)同等優(yōu)勢(shì)，可有效降低細(xì)胞因子等免疫刺激蛋白直接給藥治療帶來(lái)的副作用。目前，已有企業(yè)利用mRNA編碼OX40L等共刺激分子、IL等細(xì)胞因子之類(lèi)具有直接治療效果蛋白的基因用于臨床開(kāi)發(fā)。

mRNA-2416是Moderna一款LNP包裹的編碼人OX40L的mRNA藥物，適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)/難治性惡性實(shí)體瘤、淋巴瘤和卵巢癌，目前計(jì)劃進(jìn)行與單抗聯(lián)合給藥治療卵巢癌的2期臨床；另一款mRNA-2752則可編碼OX40L、IL23和IL36g三種免疫調(diào)節(jié)因子，從2021年12月公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，在聯(lián)合給藥中顯示出了良好的耐受性和抗腫瘤活性；

嘉晨西海的JCXH-211是全球首款表達(dá)細(xì)胞因子IL-12的自復(fù)制mRNA藥物，已先后獲得FDA和CDE的臨床試驗(yàn)許可，擬用于治療惡性實(shí)體瘤。

總體而言，mRNA的應(yīng)用范圍遠(yuǎn)比這一技術(shù)最初問(wèn)世時(shí)更加廣闊，目前還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有觸及到“天花板”，未來(lái)必將挑起萬(wàn)億級(jí)市場(chǎng)。目前mRNA新冠疫苗領(lǐng)域日趨飽和，所有入局者都在積極探尋新的方向，2023年mRNA賽道必將迎來(lái)新的風(fēng)景。而在這諸多發(fā)展選項(xiàng)中究竟要如何布局？又可能會(huì)遇到怎樣的挑戰(zhàn)？則是留給企業(yè)的另一個(gè)難題。

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本文章來(lái)源于細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域