淺談創(chuàng)新藥各階段的CMC研究重點(diǎn)

2015年以來(lái)，隨著一系列鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制、提升藥品質(zhì)量、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)的政策出臺(tái)，我國(guó)藥物研發(fā)開始邁入創(chuàng)新藥階段。隨著資本的大量涌入，創(chuàng)新藥也迎來(lái)了快速發(fā)展的時(shí)代。2018年以來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局受理并批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥（不含中藥和疫苗）共64個(gè)，數(shù)量逐年增長(zhǎng)，適應(yīng)癥以抗腫瘤及免疫用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥為主。2021年，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批上市的品種數(shù)量達(dá)到30個(gè)，在國(guó)家藥品評(píng)審中心（CDE）登記的創(chuàng)新藥相關(guān)臨床試驗(yàn)共501項(xiàng)，其中III期臨床共106個(gè)。未來(lái)幾年，我國(guó)創(chuàng)新藥上市將迎來(lái)爆發(fā)階段。

創(chuàng)新藥的研發(fā)從發(fā)現(xiàn)到上市包括臨床前研究、臨床試驗(yàn)申報(bào)、臨床試驗(yàn)（又分為臨床I期、II期、III期）、上市申報(bào)、上市后商業(yè)化（IV期臨床）等階段，是一個(gè)十分漫長(zhǎng)、復(fù)雜又充滿風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。在上市前的研發(fā)過(guò)程中，隨著對(duì)化合物的藥理毒理作用、藥效等方面研究的不斷深入，研發(fā)者會(huì)對(duì)目標(biāo)化合物的藥用前景不斷進(jìn)行評(píng)價(jià)和評(píng)估，即是否值得繼續(xù)深入的開發(fā)，因?yàn)檫M(jìn)行全面的開發(fā)費(fèi)用要高的多，為了減少風(fēng)險(xiǎn)，在這個(gè)階段研究隨時(shí)會(huì)停止，目標(biāo)化合物隨時(shí)會(huì)被放棄。

藥學(xué)（Chemistry, Manufacturing and Controls，化學(xué)、制造和控制，簡(jiǎn)稱CMC）研究，包括藥物生產(chǎn)工藝研究、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、工藝驗(yàn)證等方面內(nèi)容，是藥物研發(fā)的重要組成部分，對(duì)非臨床研究試驗(yàn)和臨床研究試驗(yàn)提供技術(shù)和物質(zhì)支持，貫穿于藥物研發(fā)及生產(chǎn)的全生命周期。

01 創(chuàng)新藥研發(fā)特點(diǎn)

創(chuàng)新藥的研發(fā)路徑漫長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，一般而言，首先要通過(guò)系統(tǒng)、規(guī)范、有針對(duì)性的臨床前研究、探索性臨床研究（臨床I期和II期）考察其成藥性、劑量效應(yīng)以及初步的安全性（I期）、有效性（II期）等，然后再通過(guò)確證性臨床研究（臨床III期）明確患者使用藥物的臨床獲益與安全性風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系即利益/風(fēng)險(xiǎn)比。各個(gè)階段的研究目的不同，研發(fā)和評(píng)價(jià)的重點(diǎn)也不同。對(duì)于I期臨床申請(qǐng)，安全性是研發(fā)和評(píng)價(jià)的核心；對(duì)于II、III期臨床申請(qǐng)，安全性和有效性并重。而對(duì)于生產(chǎn)上市申請(qǐng)，藥品的安全、有效、質(zhì)量可控、生產(chǎn)放大可行性、經(jīng)濟(jì)性等均為研究和評(píng)價(jià)的核心。

02 創(chuàng)新藥CMC研究及評(píng)價(jià)特點(diǎn)

創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)漸進(jìn)、逐漸認(rèn)知的過(guò)程，創(chuàng)新藥的CMC研究也相應(yīng)地具有同樣的特點(diǎn)，具體體現(xiàn)在：①伴隨臨床研究進(jìn)程分階段推進(jìn)。在臨床前和早期臨床研究階段，CMC研究主要是為以上研究提供質(zhì)量有保證的研究用樣品；隨著臨床研究的推進(jìn)，CMC研究則致力于確定穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝以及構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。②結(jié)合臨床研究/治療需要、放大生產(chǎn)需要以及對(duì)藥物認(rèn)識(shí)的不斷加深，對(duì)劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化。在創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程中，與藥學(xué)相關(guān)的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開發(fā)階段，變更發(fā)生得較為頻繁。比如對(duì)于口服制劑，I期臨床研究常常會(huì)考慮采用諸如溶液劑或藥物粉末直接填裝膠囊等最簡(jiǎn)單的劑型，后續(xù)則會(huì)結(jié)合臨床治療的需要以及生產(chǎn)的可行性進(jìn)行劑型優(yōu)化。

總體而言，創(chuàng)新藥的CMC研究應(yīng)與藥物所處研發(fā)階段相適應(yīng)，跨越研發(fā)階段過(guò)早完成過(guò)多的藥學(xué)研究工作可能會(huì)延緩研發(fā)進(jìn)程，造成研發(fā)資源的浪費(fèi)。另一方面，為了確保受試者的安全，又必須根據(jù)藥物所處研發(fā)階段獲取充分的研發(fā)數(shù)據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于CMC研究信息的要求主要基于以下因素的考慮：臨床研究的階段、受試者的數(shù)量和研究周期、藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的新穎性、劑型和給藥途徑、已暴露和潛在的風(fēng)險(xiǎn)等。

由于藥物研發(fā)的不同階段對(duì)CMC研究的要求不同，為了使CMC研究工作能支持藥物研發(fā)的順利推進(jìn)，但又不至于花費(fèi)過(guò)多的時(shí)間和資金，不同的研發(fā)階段，CMC研究的側(cè)重點(diǎn)應(yīng)有所不同。本文以化學(xué)合成藥為例，對(duì)新藥研發(fā)不同階段CMC研究的重點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。

03 不同研究階段的CMC研究重點(diǎn)

3.1 臨床前研究階段

一個(gè)藥物分子經(jīng)過(guò)早期的靶點(diǎn)研究、分子設(shè)計(jì)、初步評(píng)價(jià)得到候選化合物后，即進(jìn)入臨床前研究，主要包括藥理、藥效、毒理、藥代、藥動(dòng)等成藥性的評(píng)價(jià)。這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期，CMC主要以提供確切的試驗(yàn)樣品為主，工藝打通、質(zhì)量初步可控即可。

（1）化合物的性質(zhì)

對(duì)化合物的性質(zhì)有初步的了解，為選擇劑型、處方提供依據(jù)；另一方面了解化合物的穩(wěn)定性，選擇合適的包裝方式和儲(chǔ)存條件，確保藥物在研究過(guò)程中的穩(wěn)定。

（2）劑型、處方和規(guī)格

首選要確定藥物的給藥途徑，對(duì)于需要采用制劑進(jìn)行的試驗(yàn)，在給藥途

徑相同的情況下，可以選擇比較簡(jiǎn)單的劑型：如口服制劑可以溶液劑或藥物粉末直接填裝膠囊等簡(jiǎn)單的劑型，皮下注射劑可以采用注射液代替注射筆，等等。根據(jù)原料藥的溶解性、穩(wěn)定性等性質(zhì)初步確定制劑處方，如需要添加什么輔料等。根據(jù)毒理試驗(yàn)，初步擬定制劑的規(guī)格，可以根據(jù)需要設(shè)計(jì)多個(gè)規(guī)格。

（3）工藝

此階段以提供滿足試驗(yàn)需要的原料藥和制劑為主要目的，確定化合物的合成路線并合成原料藥，原料藥在實(shí)驗(yàn)室制備即可。而對(duì)于注射劑，需要在符合GMP條件下制備，控制制劑的內(nèi)毒素和微生物限度，確保試驗(yàn)動(dòng)物不會(huì)因非藥物本身原因?qū)е虏涣挤磻?yīng)甚至死亡。需要指出的，臨床前研究結(jié)束準(zhǔn)備提交IND申請(qǐng)時(shí)，需要提供注冊(cè)批的生產(chǎn)信息。對(duì)注射劑來(lái)說(shuō)，美國(guó)IND需要注冊(cè)批的制劑（可用于I期臨床）在符合GMP條件下生產(chǎn)，對(duì)原料藥無(wú)硬性規(guī)定；而國(guó)內(nèi)IND，注冊(cè)批原料藥和制劑（可用于I期臨床）均需在符合GMP條件下生產(chǎn)。

此階段無(wú)需對(duì)制備工藝進(jìn)行研究，最好能確定化合物的合成路線。需要注意的是，供主要毒理試驗(yàn)（安全性評(píng)價(jià)）用的樣品，純度不宜過(guò)高，主要的雜質(zhì)應(yīng)有一定的含量，應(yīng)確保后續(xù)放大后能比較方便地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的樣品，避免臨床試驗(yàn)樣品雜質(zhì)含量水平超過(guò)安評(píng)樣品，或后期為了達(dá)到安評(píng)樣品同等質(zhì)量水平的樣品而使工藝產(chǎn)率低、成本高，難以放大。

（4）質(zhì)量控制

此階段無(wú)需開展過(guò)多的質(zhì)量研究工作，但需要對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行基本的確證，對(duì)溶解度、粒度等可能影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行初步的研究。原料藥需對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的重金屬元素和基因毒雜進(jìn)行適當(dāng)控制，注射劑需要控制內(nèi)毒素和微生物限度等關(guān)鍵指標(biāo)。

（5）穩(wěn)定性

需要進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究，以考察所制備樣品是否能支持藥物的相關(guān)研究，對(duì)主要的毒理試驗(yàn)批、注冊(cè)批原料藥和制劑需進(jìn)行穩(wěn)定考察。由于長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究耗時(shí)長(zhǎng)，一旦錯(cuò)過(guò)窗口時(shí)間就白白浪費(fèi)了，而此階段對(duì)候選藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性不太了解，最有效的策略是，同時(shí)考察一種以上條件下的穩(wěn)定性，為將來(lái)選擇合適的條件提供充足的數(shù)據(jù)。

3.2 驗(yàn)證性臨床研究階段

包括臨床Ⅰ期和II研究，主要考察藥品的安全性、初步考察有效性。此階段研究時(shí)受試者較少、周期較短，CMC研究主要確保藥物質(zhì)量的可控性和一致性。

（1）化合物的性質(zhì)

通過(guò)進(jìn)一步的研究，對(duì)化合物的各項(xiàng)理化性質(zhì)有了進(jìn)一步的理解和認(rèn)識(shí)，識(shí)別哪些是關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在樣品制備時(shí)進(jìn)行合理控制，確保后續(xù)研究藥物質(zhì)量的一致性。

（2）劑型、處方和規(guī)格

一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)入臨床研究階段，藥物的劑型和處方應(yīng)基本確定；而隨著臨床研究的深入，藥物的規(guī)格可能有變化，因此劑型和處方的設(shè)計(jì)在保證安全性的前提下需要保證制劑質(zhì)量的一致，雜質(zhì)的可控。

（3）工藝

臨床I期工藝研究的要求與臨床前階段類似，由于臨床樣品均在符合GMP條件下生產(chǎn)，按GMP的規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理。在合成路線和處方確定的前提下，應(yīng)基本確定起始物料、中間體、關(guān)鍵輔料、內(nèi)外包材等關(guān)鍵物料；對(duì)無(wú)菌制劑，應(yīng)根據(jù)滅菌工藝選擇決策樹基本確定滅菌工藝。

經(jīng)過(guò)臨床I期證明了藥品的安全性后，臨床研究進(jìn)入II期，隨著受試者的增加，臨床用藥量也隨之增加，此時(shí)應(yīng)參考同類化合物的生產(chǎn)工藝，對(duì)藥物的生產(chǎn)工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)膬?yōu)化，以適應(yīng)中試和將來(lái)放大生產(chǎn)的需要。此階段可以對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更（包括重大變更），但需確保變更前后藥物的質(zhì)量（一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)譜、雜質(zhì)含量、活性等）一致。若變更前后有質(zhì)量不一致（如雜質(zhì)譜有差異）的情況，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行橋接試驗(yàn)，證明這種變化不會(huì)影響藥物的安全性、有效性。此階段的生產(chǎn)工藝優(yōu)化，應(yīng)以進(jìn)入臨床III期后生產(chǎn)工藝不會(huì)發(fā)生重大變更為目標(biāo)。

（4）質(zhì)量控制

臨床I期質(zhì)量研究可以采用“通用”的方法，如，按照藥典對(duì)原料藥和制劑的一般要求進(jìn)行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控。對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，根據(jù)所用的起始原料、得到的中間體及其雜質(zhì)的信息，確定檢測(cè)項(xiàng)目、方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)入到臨床II期應(yīng)對(duì)起始物料、關(guān)鍵輔料、中間體、成品分析方法進(jìn)行開發(fā)和優(yōu)化，并進(jìn)行基本的驗(yàn)證，確保方法的可行性、有效性和可靠性。并根據(jù)多批次檢測(cè)結(jié)果，對(duì)中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兏?jí)，以實(shí)行對(duì)藥品質(zhì)量更好的控制。

需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平，如基因毒雜、殘留溶劑和重金屬，應(yīng)當(dāng)完全符合相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求。同時(shí)，該階段的研究需要根據(jù)臨床試驗(yàn)或安全性的數(shù)據(jù)提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關(guān)數(shù)據(jù)的支持（比如，每日攝取溶劑的最大允許水平）。該階段應(yīng)積累批檢測(cè)數(shù)據(jù)，為最終制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各類雜質(zhì)限度提供依據(jù)。

（5）穩(wěn)定性

已有穩(wěn)定性批次繼續(xù)進(jìn)行考察以積累數(shù)據(jù)，新的臨床試驗(yàn)批次均要進(jìn)行穩(wěn)定性考察。根據(jù)影響因素實(shí)驗(yàn)和前期長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，若能明確判斷最合適的儲(chǔ)存條件，新的批次可據(jù)此制訂明確的穩(wěn)定性考察方案。同時(shí)，采用優(yōu)化的分析方法和升級(jí)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)新增批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

3.3 關(guān)鍵臨床研究階段

即Ⅲ期臨床研究階段，通過(guò)擴(kuò)大受試者的規(guī)模，對(duì)藥物安全性和療效進(jìn)行全面的研究，是對(duì)藥物安全性、有效性的確證階段。通過(guò)對(duì)CMC的詳細(xì)研

究，為申報(bào)階段準(zhǔn)備相關(guān)的資料，以供上市審批用。

（1）處方

經(jīng)過(guò)驗(yàn)證性臨床階段，藥物的劑型、規(guī)格應(yīng)已確定，因此，需要對(duì)藥物的處方工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和篩選，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，經(jīng)過(guò)此階段的研究，藥物的處方工藝應(yīng)基本確定。

（2）工藝

此階段應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行全面的研究，完善工藝開發(fā)研究過(guò)程、確定起始物料并建立合格供應(yīng)商名單、確定各工序關(guān)鍵工藝參數(shù)、明確工藝驗(yàn)證和商業(yè)化初期的生產(chǎn)批量。最好確保此階段生產(chǎn)工藝不發(fā)生重大變更、雜質(zhì)譜不發(fā)生明顯變化、供應(yīng)商和生產(chǎn)場(chǎng)地也不發(fā)生變更。

對(duì)中美雙報(bào)的項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)中美NDA申報(bào)的差異，合理安排組織此階段的臨床樣品生產(chǎn)。

美國(guó)NDA申報(bào)注冊(cè)批不要求進(jìn)行工藝驗(yàn)證，因此可以根據(jù)臨床試驗(yàn)對(duì)臨

床樣品的需求間歇的安排III期臨床樣品的生產(chǎn)，各注冊(cè)批批量也可以不一致，累積3批的生產(chǎn)信息、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等作為注冊(cè)申報(bào)資料。在藥品獲批上市前后需進(jìn)行工藝驗(yàn)證，待藥品獲批上市后，工藝驗(yàn)證批放行后即可上市銷售。

中國(guó)NDA申報(bào)注冊(cè)批必須包含工藝驗(yàn)證批，這給工藝驗(yàn)證的生產(chǎn)安排帶來(lái)一定的難度，過(guò)早進(jìn)行工藝驗(yàn)證擔(dān)心藥物過(guò)效期不能用于后期臨床，安排晚了又擔(dān)心影響臨床進(jìn)展或延誤NDA申報(bào)。一般的經(jīng)驗(yàn)，隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，根據(jù)擬進(jìn)行NDA申報(bào)的時(shí)間點(diǎn)及生產(chǎn)、穩(wěn)定性考察時(shí)間倒推，并結(jié)合臨床試驗(yàn)對(duì)藥品的需求，在III期臨床中期前后（或距NDA申報(bào)1.5年左右）進(jìn)行工藝驗(yàn)證。為了滿足III期臨床早期的試驗(yàn)用藥需求，II期臨床后期生產(chǎn)工藝基本確定后，可安排一批GMP生產(chǎn)。需要指出的是，國(guó)內(nèi)NDA申報(bào)注冊(cè)的工藝驗(yàn)證批產(chǎn)品在獲批后不能上市銷售，但通過(guò)上市前GMP符合性檢查的商業(yè)規(guī)模批次，符合放行條件的產(chǎn)品，在獲得藥品注冊(cè)證書后可以上市銷售。

（3）質(zhì)量控制

鑒于原料藥的生產(chǎn)工藝及制劑的處方工藝基本確定，因此，此階段需要進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作，包括起始物料、關(guān)鍵輔料、中間體和中控、成品的分析方法、雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、基因毒雜、降解雜質(zhì)等）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面的研究，識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性，對(duì)于藥物中的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下，對(duì)已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)（包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)）應(yīng)按特定單雜進(jìn)行控制，其中穩(wěn)定存在但結(jié)構(gòu)不明確的雜質(zhì)可按相對(duì)保留時(shí)間控制。

對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等方法需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究和驗(yàn)證，以考察方法的可行性。同時(shí)要根據(jù)藥物的特性、處方和工藝的情況制定藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，在工藝驗(yàn)證前應(yīng)在GMP條件下完成方法學(xué)驗(yàn)證（或在工藝驗(yàn)證前完成預(yù)驗(yàn)證，在工藝驗(yàn)證的同時(shí)完成方法學(xué)驗(yàn)證）。

（4）穩(wěn)定性

此階段應(yīng)對(duì)藥物的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的研究，包括在GMP條件下完成影響影響因素試驗(yàn)，制定合理的穩(wěn)定性研究方案，確選定適宜的包裝和規(guī)格，以確定藥物的貯藏條件和有效期/復(fù)驗(yàn)期。

（5）包材相容性

原料藥無(wú)包材相容性研究的要求，采用原輔包登記平臺(tái)上備案的藥包材，通過(guò)穩(wěn)定性研究證明包裝可行。

制劑需按CDE頒發(fā)的相關(guān)指導(dǎo)原則開展包材相容性研究，可以委托具有資質(zhì)的專業(yè)CRO來(lái)開展該項(xiàng)研究。

3.4 臨床研究階段變更的管理

如前文所述，創(chuàng)新藥的CMC研究，要根據(jù)藥物開發(fā)進(jìn)程逐步推進(jìn)。隨著臨床的進(jìn)展，CMC研究的廣度和深度不斷延伸。為了解決創(chuàng)新藥臨床研究期間更新的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)滾動(dòng)提交的問題，也為建立科學(xué)的創(chuàng)新藥研發(fā)期間變更管理制度奠定基礎(chǔ)，CDE在調(diào)整創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)策略的同時(shí)，出臺(tái)了創(chuàng)新藥CMC研究年度報(bào)告制度，并在臨床試驗(yàn)批件中明確要求自創(chuàng)新藥物首次獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究之日起，申請(qǐng)人按年度提交“化學(xué)藥IND申請(qǐng)CMC研究年度報(bào)告”。年度報(bào)告主要包括基本信息、本年度變更事項(xiàng)和本年度更新事項(xiàng)三方面的內(nèi)容，申請(qǐng)人應(yīng)如實(shí)報(bào)告本年度內(nèi)所有的變更和更新事項(xiàng)。

對(duì)于臨床期間的變更，按《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（CDE于2021年3月發(fā)布）進(jìn)行管理，申請(qǐng)人評(píng)估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告；申請(qǐng)人評(píng)估認(rèn)為可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的變更，應(yīng)當(dāng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》提出補(bǔ)充申請(qǐng)，獲批后才能實(shí)施。

年度報(bào)告制度的實(shí)施，可以使審評(píng)機(jī)構(gòu)動(dòng)態(tài)掌握藥物的研發(fā)進(jìn)展，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也促使申請(qǐng)人加強(qiáng)研究進(jìn)程中數(shù)據(jù)的積累和總結(jié)、保證創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中藥學(xué)數(shù)據(jù)的完整性。

3.5 上市申請(qǐng)階段

CMC研究的最終目標(biāo)是要保證上市藥品的質(zhì)量可控，對(duì)于上市申請(qǐng)，需在前述研究的基礎(chǔ)上，基于歷史批次的生產(chǎn)信息和批分析數(shù)據(jù)，尤其是III期臨床樣品的生產(chǎn)信息和質(zhì)量特性，確定穩(wěn)定、重現(xiàn)、可商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。CMC研究信息的核心是要呈現(xiàn)最終確定的質(zhì)量控制體系，提供研究信息說(shuō)明如何構(gòu)建質(zhì)量控制體系以及對(duì)于所確定質(zhì)量控制體系的合理性和全面性的論證。因此，需提供全套完整的CMC研究信息，研究工作應(yīng)參考已發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則開展。

經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的臨床前研究和臨床研究，對(duì)藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)，經(jīng)過(guò)利弊權(quán)衡，若持有人作出上市申請(qǐng)的決定，需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)才能實(shí)施。因此需要根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備相關(guān)的非臨床研究、CMC研究、臨床研究資料及相關(guān)的資質(zhì)資料，提交新藥上市申請(qǐng)。

在CDE的藥品技術(shù)審評(píng)實(shí)踐中，在CMC審評(píng)中發(fā)現(xiàn)以下方面的研究有一定的欠缺，在進(jìn)行研究時(shí)應(yīng)予以關(guān)注：

（1）BCS分類

明確目標(biāo)化合物在BCS分類系統(tǒng)中屬于哪類化合物，有助于劑型的選擇和化合物特性的認(rèn)知，有利于藥物的開發(fā)。

（2）晶型、粒度的選擇

尤其是對(duì)口服固體制劑，對(duì)于水溶性不好的藥物晶型和粒度對(duì)藥物的毒性和療效有一定的影響，對(duì)此進(jìn)行深入的研究有助于藥物的開發(fā)。

（3）滅菌工藝條件

藥物的滅菌工藝對(duì)藥物的安全性影響很大，因此在進(jìn)行藥物工藝研究時(shí)應(yīng)對(duì)滅菌工藝進(jìn)行全面深入的研究，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，確保藥物的質(zhì)量。

（4）穩(wěn)定性研究

應(yīng)關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝密封系統(tǒng)方面的變化，這是保證藥物質(zhì)量的重要保障。

3.6 上市后階段

藥品批準(zhǔn)上市后，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝開展持續(xù)工藝驗(yàn)證或再驗(yàn)證。

此外，藥品上市后，由于種種原因，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、分析方法或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)廠商或生產(chǎn)場(chǎng)地/車間、原輔料的來(lái)源、工藝設(shè)備等諸方面均可能會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變更，應(yīng)按《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（CDE于2021年2月發(fā)布）進(jìn)行相關(guān)的研究，必要時(shí)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并提交相關(guān)的備案或補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)重大變更提交補(bǔ)充申請(qǐng)的，應(yīng)在補(bǔ)充申請(qǐng)獲批后才能實(shí)施。

3. 結(jié)語(yǔ)

創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段，CMC研究的目的不同，CMC研究進(jìn)程中要充分關(guān)注以下問題：CMC研究的廣度和深度要與所處藥物研發(fā)階段相適應(yīng)，基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)原則，合理確定各個(gè)階段的CMC研究重點(diǎn)，制訂適宜的研發(fā)計(jì)劃，既要保證有充分的研發(fā)數(shù)據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制，又不要跨越研發(fā)階段過(guò)早完成過(guò)多的藥學(xué)工作；對(duì)于研究進(jìn)程中的變更，要依據(jù)變更的程度、變更的階段，開展相應(yīng)的驗(yàn)證工作，評(píng)估變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性；創(chuàng)新藥研究周期較長(zhǎng)、研究進(jìn)程中獲得的信息也較多，需加強(qiáng)數(shù)據(jù)信息的積累、分析及總結(jié)，并在研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，加強(qiáng)同審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流。

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本文章來(lái)源于細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域

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