免疫療法的出現(xiàn)，讓人們看到了攻克癌癥的希望。在過去的十年中，免疫療法已經(jīng)成為癌癥研究最熱門的領(lǐng)域之一，從根本上改變了許多患者對(duì)疾病的治療方式，它既讓腫瘤患者看到了“治愈”的希望，也讓腫瘤治療步入全新的時(shí)代。

對(duì)于免疫療法的研究，科學(xué)家從未停止腳步，除了大家熟知的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1，細(xì)胞免疫療法近年來(lái)也在國(guó)際舞臺(tái)上大放異彩。特別是CAR-T細(xì)胞治療在血液惡性腫瘤中取得了令人振奮的療效。鑒于CAR-T的成功，將CAR工程技術(shù)沿襲用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造引起了研究者極大的興趣，由此衍生了CAR-NK、CAR-M、CAR-NKT、CAR-γδT、CAR-Treg等一系列以CAR技術(shù)為核心的新型免疫細(xì)胞療法，今天，我們就一起來(lái)了解一下。

五代CAR的發(fā)展

CAR-T

CAR-T是一種使用患者自身免疫系統(tǒng)細(xì)胞的癌癥治療方法，這些免疫細(xì)胞被稱為T cells（T細(xì)胞），這些T細(xì)胞通過基因編輯之后能夠更好地識(shí)別和殺死患者的癌細(xì)胞。

T細(xì)胞需要在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因工程改造，然后大量擴(kuò)增并回輸給患者。這種類型的治療轉(zhuǎn)移使得免疫系統(tǒng)得以重建并且能夠立即殺死患者的癌細(xì)胞。CAR代表嵌合抗原受體，代表T細(xì)胞的基因工程部分。T 細(xì)胞的 CAR部分是含有允許T細(xì)胞存儲(chǔ)識(shí)別特定癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)以及使得T細(xì)胞被高度激活以殺死癌細(xì)胞。一旦進(jìn)入體內(nèi)，CAR-T細(xì)胞可以進(jìn)一步持續(xù)性大量擴(kuò)增，進(jìn)而控制腫瘤并可能防止腫瘤復(fù)發(fā)。

1.能以非 MHC 限制性的方式識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，靶向性克服免疫逃逸。

2.活細(xì)胞能夠在患者體內(nèi)增殖，長(zhǎng)期治療。

3.通常僅須單次給藥，減少給藥頻率。

4.特異性高，可以更好地消滅擁有特定腫瘤相關(guān)抗原的癌細(xì)胞。

1.對(duì)實(shí)體瘤治療的療效不佳。

2.大多數(shù)的CAR-T療法需要自體過繼細(xì)胞移植，因?yàn)槌翘幚鞨LA屏障，否則異基因T細(xì)胞可能導(dǎo)致移植物抗宿主病（GVHD）。

3.CAR-T細(xì)胞免疫治療可能會(huì)產(chǎn)生一些副作用，對(duì)患者的生命造成危害，如細(xì)胞因子釋放綜合征。

4.自體CAR-T細(xì)胞治療周期較長(zhǎng)。

5.患者在單采前必須進(jìn)行兩周的不治療，以確保其在生產(chǎn)過程中具有足夠的細(xì)胞數(shù)量和活力。

CAR-NK

目前，CAR-NK細(xì)胞療法的研究/臨床開發(fā)熱度僅次于CAR-T，在臨床方面也已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展。

較于T細(xì)胞，NK細(xì)胞作為CAR改造的效應(yīng)細(xì)胞具有很多優(yōu)良特性。來(lái)自異體NK細(xì)胞不會(huì)引起移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD），這已在許多臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。NK細(xì)胞不分泌引起細(xì)胞因子釋放綜合征的炎癥因子，如IL-1、IL-6。CAR-NK細(xì)胞除了CAR介導(dǎo)的靶向殺傷之外，還可以通過NK細(xì)胞自身抗腫瘤的特性，識(shí)別并殺傷CAR靶標(biāo)下調(diào)或缺失的腫瘤細(xì)胞，提高免疫治療效果。

1.異體CAR-NK細(xì)胞不會(huì)引起移植物抗宿主病。

2.CAR-NK細(xì)胞因不分泌炎癥因子 (如IL1、IL6) 一般不誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。

3.CAR-NK細(xì)胞具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執(zhí)行細(xì)胞脫粒、激活凋亡途徑和介導(dǎo)ADCC的功能。

4.CAR-NK細(xì)胞在體內(nèi)存活周期短，不易產(chǎn)生長(zhǎng)期的毒副作用。

5.對(duì)實(shí)體腫瘤治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，因?yàn)閷?shí)體腫瘤對(duì)非修飾的NK細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出不同程度的耐受性，但對(duì)抗原依賴型CAR-NK細(xì)胞敏感。

CAR-M

CAR修飾的巨噬細(xì)胞(CAR-M)被認(rèn)為是一種有前途的細(xì)胞類型。與CAR-T和CAR-NK細(xì)胞相似，CAR-M細(xì)胞由識(shí)別特定腫瘤抗原的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)域、跨膜區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)區(qū)域組成。目前，對(duì)細(xì)胞外信號(hào)域的研究主要幾種在幾種常見的腫瘤靶點(diǎn)，如CD19和HER2。CAR-M以巨噬細(xì)胞為中心，需要從患者自身提取巨噬細(xì)胞，通過基因工程方法將CAR引入巨噬細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷。

相對(duì)于T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞可能在免疫抑制性微環(huán)境中更容易浸潤(rùn)腫瘤，為腫瘤免疫治療提供了新的機(jī)會(huì)，近年來(lái)越來(lái)越多的研究人員和投資者關(guān)注到該領(lǐng)域。

1.由于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)形成的物理屏障，T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤環(huán)境，或者浸潤(rùn)后由于免疫抑制無(wú)法發(fā)揮效應(yīng)；而巨噬細(xì)胞可以明顯地侵入腫瘤環(huán)境中。TAM在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用。CAR-M能降低TAM的比例，影響TAM的細(xì)胞表型，對(duì)腫瘤的治療有積極作用。

2.CAR-M除了具有吞噬腫瘤細(xì)胞的作用外，還具有促進(jìn)抗原提呈能力和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷的作用。

3.與CAR-T相比，CAR-M的循環(huán)時(shí)間有限，非腫瘤靶向毒性較小。

1.細(xì)胞數(shù)量的限制：無(wú)論是在體外還是在體內(nèi)注射后，巨噬細(xì)胞都不會(huì)增殖?；颊咧荒芙邮苡邢迶?shù)量的巨噬細(xì)胞，這可能會(huì)影響治療效果。

2.與巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的遷移特性有關(guān)：注射后，外源性巨噬細(xì)胞通過肺部，然后大部分留在肝臟，不利于癌癥的治療。

3.復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。盡管CAR-M在小鼠模型中取得了很好的效果，但人類實(shí)際的腫瘤微環(huán)境要比動(dòng)物模型復(fù)雜得多。

4.由于腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性，靶抗原的表達(dá)可能不夠。

CAR-NKT

事實(shí)上，利用NKT細(xì)胞（自然殺傷性T細(xì)胞）來(lái)開發(fā)細(xì)胞免疫療法并不是一種新的概念，在CAR-NKT以前，NKT作為一種過繼細(xì)胞療法在臨床顯示出了療效。

NKT細(xì)胞可通過兩大途徑獲得有效的抗腫瘤免疫：直接溶解腫瘤細(xì)胞，作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞直接發(fā)揮抗腫瘤作用。NKT細(xì)胞可通過Fas/FasL途徑、釋放穿孔素、顆粒酶B和腫瘤壞死因子α相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體等途徑直接殺傷表達(dá)CD1d表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。通過啟動(dòng)Th1細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)招募和激活其他固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，間接發(fā)揮抗腫瘤作用。除了直接殺傷腫瘤外，NKT細(xì)胞激活后可分泌多種細(xì)胞因子和激活大量的免疫細(xì)胞來(lái)間接發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

有了CAR技術(shù)以后，把這種稀有、但又強(qiáng)大的免疫細(xì)胞廣泛利用起來(lái)治療腫瘤成為可能。激活后的NKT細(xì)胞在快速而持久地增強(qiáng)抗腫瘤活性方面具有明顯的的優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)免疫治療耐藥癌癥患者來(lái)說，NKT細(xì)胞療法可能是一個(gè)很好的治療選擇。

CAR-γδT療法、CAR-Treg療法

除了上述基于CAR技術(shù)的細(xì)胞免疫療法外，還有CAR-γδT療法和CAR-Treg療法等，此處就不再贅述。

CAR-γδT療法：γδT細(xì)胞同樣也是介于適應(yīng)性免疫和固有免疫之間的一類T細(xì)胞，占外周血T淋巴細(xì)胞的1%~5%，主要分布在黏膜和上皮組織中。將γδT細(xì)胞改造成CAR-γδT細(xì)胞，使其能夠精準(zhǔn)地識(shí)別特異性抗原，高效殺死腫瘤細(xì)胞，利用γδT細(xì)胞特性或許可以挑戰(zhàn)實(shí)體瘤的治療。

CAR-Treg療法：Treg細(xì)胞是一群具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，起著維持自身耐受和避免免疫反應(yīng)過度損傷機(jī)體的作用，同時(shí)也參與腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視。不同于以上幾種針對(duì)腫瘤的CAR-免疫細(xì)胞療法，CAR-Treg旨在針對(duì)自身免疫病，主要是抑制自身免疫反應(yīng)。

CAR技術(shù)的問世為腫瘤免疫治療打開了一扇全新的大門。CAR-T在血液瘤中已經(jīng)取得了成功，但是在攻克實(shí)體瘤方面舉步維艱。因此，業(yè)界已經(jīng)意識(shí)到發(fā)揮CAR技術(shù)更大的價(jià)值不能單單止步于對(duì)T細(xì)胞的改造上，喚醒NK、巨噬細(xì)胞、NKT、γδT、Treg等這些免疫細(xì)胞的抗腫瘤療效同樣值得重視。

以CAR技術(shù)為核心的新型免疫細(xì)胞療法的出現(xiàn)凸顯了這項(xiàng)技術(shù)的靈活性和可延展性，為整個(gè)細(xì)胞治療行業(yè)的發(fā)展帶來(lái)更多突破可能。而我們要做的，就是在健康時(shí)存儲(chǔ)下自己的年輕、活力的免疫細(xì)胞，為自己的未來(lái)，做好生命的備份，給予未來(lái)更多的希望與可能。